Порфирія (Порфірінова хвороба)

Порфирії ‒ велика група спадкових захворювань, що характеризуються порушенням біосинтезу гему та накопиченням його токсичних метаболітів. Клінічні прояви вкрай різноманітні – від світлочутливості та шкірних висипань до болів у животі, повного паралічу та гострих психозів. Діагностика здійснюється за допомогою молекулярно-генетичних тестів, спеціальних лабораторних методів визначення порфіринів та їх попередників у сечі та калі, оцінки активності ферментів у крові. Лікування полягає у заходах, спрямованих на зниження утворення токсичних метаболітів, їх виведення з крові, проведення симптоматичної терапії та хірургічних втручань.

МКБ-10

• Причини порфірій
• Патогенез
• Класифікація
• Симптоми порфірій
• Ускладнення
• Діагностика
• Лікування порфірій
• Прогноз та профілактика
• Ціни на лікування

Загальні відомості

Порфирії (від грецьк. «porphyreis» - пурпурний) – низка захворювань обміну речовин, у яких порушується утворення гема, у результаті накопичуються порфірини чи його токсичні попередники. Патології цієї групи зустрічаються відносно рідко – від 7 до 12 випадків на 100 000 осіб. Окремі нозології мають свою ендемічність. Так, поширеність пізньої шкірної порфірії в країнах Південної Африки становить 1:800, гострої порфірії, що перемежується в Швеції - 1:1000, варієгатної порфірії в Південній Африці - 1:3000. У більшості порфірій немає гендерних відмінностей, крім пізньої шкірної форми (частіше страждають чоловіки) та гострої інтермітуючої (частіше хворіють жінки).

Причини порфірій

У переважній більшості випадків причиною порфірій виступають генетичні мутації, що зумовлюють неповноцінність активності того чи іншого ферменту, що бере участь у біосинтезі гему. Винятком є ​​пізня шкірна порфірія (спорадична форма), що розвивається внаслідок захворювань печінки (алкогольний гепатит, вірусний гепатит С) або тривалої інтоксикації важкими металами. Спадкування порфірій відбувається за аутосомно-домінантним або аутосомно-рецесивним типом. Синтезування гема протікає у 8 послідовних етапів, за кожен відповідає свій фермент, що кодується певним геном. Для кожної форми порфірії є специфічний ферментативний дефект.

Гем є комплексним з'єднанням порфіринів з двовалентним залізом. Найбільша кількість гема утворюється у печінці та кістковому мозку. У печінці гем входить до складу білків, що беруть участь у клітинному диханні, розщепленні токсичних вільних радикалів та знешкодженні різних ксенобіотиків. У кістковому мозку гем використовується для утворення гемоглобіну. Результатом зниженої активності ферментів є гальмування синтезу гему певному рівні, що веде до накопичення його токсичних проміжних метаболітів.

Крім генетичної мутації, у розвиток гострих порфірій необхідний вплив провокуючих чинників, стимулюючих вироблення порфиринов. Такими факторами є голодування, тривала інсоляція, стреси, алкоголь, інфекції, інтоксикація важкими металами (ртуть, свинець), лікарські засоби, що піддаються метаболізму системою цитохрому P-450 (нестероїдні протизапальні препарати, антибіотики, антиконвульсанти, антиконвульсанти, антиконвульсанти).Особливу роль відіграють коливання жіночих статевих гормонів під час менструацій чи вагітності. У жінок місячні є найчастішим провокуючим фактором, а вагітність асоціюється з тяжким перебігом захворювання.

Патогенез

Внаслідок неповноцінності ферментів, що беруть участь у освіті гему, та дії провокуючих факторів відбувається збільшення концентрації його токсичних продуктів обміну. Для хронічних порфірій характерне накопичення протопорфірину, копропорфірину та упопорфірину. При гострих формах зростає кількість порфобіліногену та дельта-амінолевулінової кислоти (ДАЛК).

Порфірини накопичуються в шкірі та під дією ультрафіолетового випромінювання (сонячного світла) запускають процес перекисного окислення ліпідів, викликаючи деструкцію та загибель клітин шкіри. Копропорфірин та протопорфірин посилюють пігментацію шкіри та прискорюють ріст волосся (гіпертрихоз). Погано розчинний у воді протопорфірин відкладається в клітинах печінки, закупорює портальні тракти та жовчні протоки. Відкладення уропорфірину в еритроцитах призводить до прискореного руйнування в селезінці (гемоліз). Попередники порфіринів (ДАЛК та порфобіліноген), накопичуючись у нервовій тканині, викликають демієлінізацію та аксональну дегенерацію нервових волокон.

Класифікація

В основу різних класифікацій порфірій покладено різні критерії: клінічна симптоматика, локалізація порушення метаболізму порфіринів або тканинна тропність. Найбільш доцільно виділяти такі види порфірій:

• Еритропоетичні. До них відносяться вроджена еритропоетична порфірія (ВЕП, хвороба Гюнтера), еритропоетична протопорфірія (ЕПП). Основна клінічна ознака – ураження ділянок шкіри, які піддаються впливу прямих сонячних променів (фотосенсибілізація).Дані патології є найважчими і мають найвищий відсоток летальності.
• Гострі печінкові. Сюди включено гостру переміжну порфірію (ОПП), варієгатну порфірію (ВП), спадкову копропорфірію (НКП). Гострі порфірії характеризуються нападоподібною течією. Переважно страждає нервова система. При ВП та НКП також зустрічаються ознаки фотосенсибілізації.
• Хронічні печінкові. До них відносять пізню шкірну порфірію (ПКП), яка має спадкову та набуту форми. Це найсприятливіший вид порфірії.

Симптоми порфірій

Спектр клінічних проявів дуже широкий. Порфирии можуть протікати у вигляді гострих атак або хронічно. Відмінності спостерігаються у віці дебюту захворювання. Так, еритропоетичні порфірії маніфестують вже у дошкільному дитинстві (3-5 років), гострі порфірії – після статевого дозрівання (14-16 років), а спорадична (придбана) форма ПКП – після 40 років.

При гострих порфіріях розвиваються сильні болі в животі, затримка випорожнень, почастішання серцебиття, підвищення артеріального тиску, зміна кольору сечі (від рожевого до червоно-бурого). Тяжкість стану пацієнта в основному обумовлена ​​неврологічними симптомами - болем по всьому тілу, зниженням чутливості, прогресуючою м'язовою слабкістю, іноді досягає повного паралічу, судомними нападами, різними психічними розладами (тривожність, психомоторне збудження, марення, галюцинації).

При пізній шкірній формі виникає гіперпігментація ділянок шкіри, що піддаються постійному впливу сонячного світла (обличчя, шия, вушні раковини, верхня частина грудей, кисті рук). Шкіра набуває землистий або бронзовий відтінок.Також характерні гіпертрихоз лобово-скроневої області обличчя, фотосенсибілізація, що проявляється підвищеною ранимістю шкіри та утворенням бульбашок з рідинним вмістом. Після розтину бульбашок формуються ерозії. На місцях розв'язання ерозій утворюються атрофічні рубці.

При еритропоетичних порфіріях спостерігаються більш виражені ознаки світлочутливості, ніж при ПКП (ранімість, бульбашки, ерозії). При тривалому знаходженні на світлі з'являється почервоніння та сильне печіння шкіри. Великі ерозії залишають по собі грубі рубці на обличчі, що призводить до спотворення зовнішнього вигляду хворого. В результаті множинних рубців на шкірі кистей рук розвиваються контрактури суглобів, що значно ускладнює їх рух. Сеча стає червоною або рожевою, а зуби забарвлюються у червоно-коричневий колір (еритродонтія). Через збільшену селезінку можуть з'явитися тяжкість або ниючі болі в лівому підребер'ї. Специфічна ознака ЕПП – потовщення, огрубіння та ущільнення шкіри навколо рота та очей, на крилах та спинці носа, на тильних поверхнях кистей.

Ускладнення

Порушення порфіринового обміну погіршують перебіг серцево-судинних захворювань, несприятливо впливають на вуглеводний метаболізм та підвищують ризик розвитку цукрового діабету 2 типу. Гострі форми порфірій унаслідок вираженої полінейропатії ускладнюються паралічем дихальної мускулатури, аспіраційною пневмонією, набряком головного мозку, тромбоемболіями, рабдоміолізом. Постійні ерозії шкірних покривів можуть призвести до бактеріальних інфекцій. При ЕПП через відкладення нерозчинного у воді протопорфірину може розвинутись цироз печінки та печінкова недостатність.

Діагностика

При підозрі на порфірію пацієнта направляють до лікаря-гематолога.При постановці діагнозу враховується наявність захворювання близьких родичів, вік хворого, обставини виникнення симптомів (інсоляція, прийом ліків чи алкоголю, голодування, інфекції, менструації, вагітність). Лабораторна діагностика порфірій:

• Клініко-біохімічні аналізи. При хворобі Гюнтера в загальному та біохімічному аналізах крові виявляються ознаки гемолізу (пойкілоцитоз, анізоцитоз, сфероцитоз, ретикулоцитоз, підвищення непрямого білірубіну та сироваткового заліза), збільшення печінкових трансаміназ. У хворих з гострими порфіріями відзначається зниження рівня глюкози та натрію, при ПКП – збільшення сироваткового заліза та феритину. Також у 80% із ПКП виявляються позитивні маркери вірусу гепатиту С.
• Специфічні дослідження. Для діагностики гострих порфірій широко використовується скринінгова проба Ерліха (при змішуванні спеціального реактиву із сечею вона забарвлюється у червоний колір). Для ОПП характерне підвищення ДАЛК і порфобіліногену в сечі, для ВП - протопорфірину в калі, для НКП - копропорфірину в калі та сечі. При ПКП у сечі збільшено вміст уропорфірину, у калі – копропорфірину. При ЕПП спостерігається висока концентрація протопорфірину в еритроцитах та калі, при ВЕП – уропорфірину в сечі, калі та еритроцитах. При люмінесцентній мікроскопії плазма дає червоне флуоресціювання при ПКП та еритропоетичних порфіріях.

Також для підтвердження діагнозу проводиться визначення рівня ферментів циклу біосинтезу гему в еритроцитах, лімфоцитах або плазмі - порфобіліногендезаміназ (ОПП), копропорфіриноген-оксидази (НКП), протопорфіриноген-оксидази (ВП), уропорфіриноген уропорфіриногендекарбоксилази (ПКП), ферохелатази (ЕПП).Заключним етапом діагностики є молекулярно-генетичне тестування виявлення мутацій генів, що кодують перелічені вище ферменти. Ці дослідження особливо ефективні для розпізнавання асимптомних форм порфірій.

Еритропоетичні порфірії диференціюють з дерматологічними захворюваннями (бульозним пемфігоїдом, вульгарною пухирчаткою), з гематологічними патологіями, що протікають зі спленомегалією (лейкозами, лімфомами, аутоімунними гемолітичними анеміями) з хворобами нирок. ПКП диференціюють із захворюваннями печінки, гемохроматозом, наднирниковою недостатністю. Гострі порфірії слід диференціювати з хірургічними захворюваннями, що супроводжуються сильним болем у животі, неврологічними та психіатричними патологіями.

Лікування порфірій

Пацієнтів з гострими та еритропоетичними порфіріями необхідно госпіталізувати відділення гематології. Лікування ПКП можливе як у стаціонарі, так і в амбулаторних умовах. На сьогоднішній день немає ефективних методів, що повністю ліквідують порушення обміну порфіринів. Основний наголос робиться на патогенетичну та симптоматичну терапію, а також на усунення провокуючих факторів. Способи лікування залежать від виду порфірій:

• Гострі. Для придушення утворення порфобіліногену та ДАЛК застосовують гем-аргінат, похідні АТФ (аденіл, рибоксин) та великі дози глюкози з подальшим переходом на високовуглеводну дієту. Для усунення вегетативної симптоматики використовують октреотид, для прискорення відновлення мієліну в нервових волокнах - вітаміни групи В. При менструалозалежних атаках ефективна оваріосупресивна терапія. З цією метою призначають агоністи гонадотропін-рилізинг гормону.
• Еритропоетичні. Дані порфірії дуже погано піддаються терапії.Основне лікування – це захист шкірних покривів від сонячного світла (вікна зі склом, що не пропускає ультрафіолет, закритий одяг, фотозахисні креми, прийом бета-каротину). Необхідно обробляти ерозії антисептичними розчинами для профілактики інфекційних ускладнень. При вираженому гемолізі показана спленектомія. У деяких випадках хвороби Гюнтера ефективною є трансплантація кісткового мозку. При ЕПП додатково призначаються гепатопротектори (урсодезоксихолева кислота, адеметіонін) та антициротична терапія.
• ВКП. З метою видалення порфіринів та надлишку заліза проводять плазмаферез та флеботомію (кровопускання). При протипоказаннях до цих процедур призначаються амінохінолінові (хлорохін) та комплексоутворюючі (дефероксамін) препарати. Для зменшення всмоктування порфіринів у шлунково-кишковому тракті застосовують ентеросорбенти (активоване вугілля). Також використовуються сонцезахисні креми. За наявності гепатиту С необхідна противірусна терапія інтерфероном-альфа та рибавірином.

Прогноз та профілактика

Найчастіше порфірії є важкими захворюваннями з несприятливим прогнозом. При еритропоетичних формах тривалість життя становить близько 30 років, смерть настає від інтеркурентних інфекцій. ЕПП часто призводить до цирозу печінки. При атаках гострих порфірій смерть спостерігається в 15-20%, основна причина смерті - параліч дихальних м'язів. При ПКП прогноз сприятливий, важких ускладнень немає. Для запобігання рецидивам рекомендується уникати провокуючих факторів – інфекцій, голодування, стресів, тривалої інсоляції, вживання алкоголю та певних лікарських засобів.Людям, у яких у сім'ї є хвора на порфірію, необхідно визначати активність ферментів циклу синтезу гему та проводити ДНК-діагностику для виявлення генетичних мутацій.

1. Захворювання внутрішніх органів при маніфестних та латентних порушеннях порфіринового обміну/Кривошеєв Б.М. та ін – 2014.

2. Діагностика та лікування гострих порфірій: Клінічні рекомендації національної гематологічної спільноти / за ред. Пустовойт Я.С., Кравченко С.К., Шмакова Р.Г., Савченко В.Г. – 2018.

3. Діагностична роль окремих синдромів та симптомів у семіотиці гострих порфірій/ Пустовойт Я.С., Галстян Г.М., Савченко В.Г.//Гематологія та трансфузіологія. - 2014 - №59 (3).

Загальні відомості про порфірії

Порфирії - це група захворювань, викликаних нестачею ферментів, що беруть участь у виробленні гему.

Гем - Хімічна сполука, що містить залізо і надає крові червоний колір. Гем є основним компонентом кількох важливих білків організму. Один із цих білків — гемоглобін, який дозволяє еритроцитам переносити кисень. Гем також є важливою частиною деяких ферментів, що виробляються печінкою. Ферменти - це особливі білки, що виробляються клітинами, що прискорюють хімічні реакції в організмі.

Гем виробляється в основному в кістковому мозку та печінці в ході складного процесу, в якому беруть участь вісім різних ферментів. Один за одним ферменти діють на різних етапах, забезпечуючи перетворення вихідної сполуки на проміжні речовини, зрештою виробляючи гем. За наявності дефіциту одного з цих ферментів, деякі проміжні речовини (попередники порфірину) можуть накопичуватися. Вони можуть накопичуватися в:

Попередники гему також можуть з'являтися в надлишку крові або виводитися із сечею або калом.Накопичені попередники гему викликають симптоми і часто виявляються при обстеженні для діагностики порфірії.

Порфірії - це ряд порушень, кожне з яких спричинене недоліком одного з ферментів, необхідних для виробництва гему. іноді від обох батьків.

Класифікація порфірій

Порфирии можна класифікувати декількома способами.

Простіша система класифікації ділить порфірії на гострі та шкірні:

• Гострі порфірії: порфірії, що викликають неврологічні, психічні та абдомінальні симптоми
• Шкірні порфірії: порфірії, що викликають шкірні симптоми, коли шкіра піддається впливу сонячних променів

Третя система класифікації заснована на місці виробітку надлишкових попередників:

• Печінкові порфірії: попередники в основному виникають у печінці
• Еритропоетичні порфірії: Попередники переважно виникають у кістковому мозку

Деякі порфірії класифікуються у кілька категорій.

Гострі порфірії

Гострі порфірії є причиною періодичних епізодів абдомінальних, психічних і неврологічних симптомів. є типовим провокуючим фактором гострих нападів.

Найбільш поширеною гострою порфірією є

До інших гострих порфірій відносяться

• Змішана порфірія
• Спадкова копропорфірія
• Порфірія, викликана дефіцитом дегідратази дельта-амінолевулінової кислоти, яка зустрічається вкрай рідко

Деякі гострі порфірії (змішана порфірія та спадкова копропорфірія) можуть викликати шкірні симптоми.

Шкірні порфірії

Шкірні порфірії викликають патологічні зміни на шкірі, зазвичай після дії сонячних променів. При подібних порфіріях у шкірі накопичуються певні порфірини. Під впливом світла та кисню ці порфірини виробляють нестабільну форму кисню, яка може зашкодити шкірі.

Деякі шкірні порфірії викликають симптоми, які мають схильність бути тривалими чи періодичними. До цих порфірій відносяться

• Пізня шкірна порфірія є найбільш поширеною шкірною порфірією.
• Вроджена еритропоетична порфірія
• Гепато-еритропоетична порфірія (дуже рідкісна)

Шкіра стає вразливою і покривається пухирями, в основному в областях, схильних до сонячних променів (таким як обличчя, шия, руки та передпліччя), або на пошкодженій шкірі. Ідентичні шкірні симптоми також викликані двома гострими порфіріями (змішана порфірія та спадкова копропорфірія). Оскільки симптоми розвиваються через деякий час після перебування на сонці, люди часто не знають про зв'язок між їхніми симптомами та впливом сонця.

Інші шкірні порфірії викликають симптоми відразу після впливу сонячних променів. До цих порфірій відносяться

У людей розвивається пекучий біль без утворення пухирів протягом декількох хвилин або годин після дії сонячних променів. Біль може тривати кілька годин чи днів.Зовнішній вигляд шкіри часто не змінюється, але може статися набрякання та почервоніння. У людей із цими захворюваннями перед розвитком більш важких і стійких шкірних симптомів зазвичай розвиваються ранні попереджувальні симптоми, такі як поколювання або легке печіння, які називають продромальними симптомами. Людям, у яких спостерігаються такі ранні попереджувальні симптоми, слід негайно шукати укриття від сонця, щоб спробувати запобігти появі більш тяжких симптомів.

Діагностика порфірій

• Вимірювання рівня порфіринів та попередників порфіринів у сечі чи крові
• Генетичний аналіз

Аналізи крові чи сечі

Кров і сечу можуть перевіряти наявність порфіринів чи його форм-попередників. За наявності багатьох різновидів порфірій сеча може набувати червоного або червонувато-коричневого кольору. Іноді зміна кольору проявляється тільки після того, як сеча простоїть на повітрі та на світлі від кількох хвилин до кількох годин.

Вторинна порфіринурія

Лікарі ставлять діагноз порфірій, вимірюючи рівень порфіринів та попередників порфіринів у сечі. Деякі захворювання, не пов'язані з порфіріями, такі як захворювання крові або захворювання печінки, а також вплив деяких лікарських препаратів або токсинів, наприклад, алкоголю, бензолу та свинцю, самі по собі можуть збільшувати кількість порфіринів у сечі. Цей феномен описується як вторинна порфіринурія. Він є поширеною причиною помилкової гіпердіагностики порфірії.

Скринінг на наявність порфірій

Щоб не піддаватися впливу речовин, які можуть спровокувати напади гострої порфірії або симптоми шкірної порфірії, людині необхідно знати, чи вона є носієм генетичної мутації, що призводить до дефіциту ферменту.Зазвичай проводиться аналіз генів у зразку крові чи слини.

Дитина, батько якої має відому генетичну аномалію, здатну викликати гостру порфірію, в ідеалі має пройти обстеження на наявність тієї ж мутації задовго до статевого дозрівання. Дитина таким чином зможе дізнатися, як уникнути гострих нападів, які є рідкісними до статевого дозрівання.

Також необхідно провести обстеження людей похилого віку сім'ї людини з відомою генетичною аномалією, щоб підтвердити або виключити можливість їх схильності до розвитку гострої порфірії або можливість передачі цієї патології дитині.

Додаткова інформація

Можуть бути корисні наведені нижче ресурси англійською мовою. Зверніть увагу, що укладачі ДОВІДНИКА не несуть відповідальності за зміст цих ресурсів.

1. Американський фонд порфірії: ставить за мету навчання та підтримку пацієнтів та сімей, які страждають на порфірії, а також підтримку досліджень у галузі лікування та профілактики порфірій
2. Американський фонд порфірії: база даних безпечних/небезпечних препаратів: надає актуальний перелік лікарських препаратів, доступних у Сполучених Штатах Америки, для надання допомоги лікарям у призначенні препаратів пацієнтам з порфірією
3. Об'єднана асоціація по боротьбі з порфіріями: надає інформацію та підтримку пацієнтам та їхнім сім'ям, надає надійну інформацію медичним установам, сприяє проведенню та підтримує клінічні дослідження для покращення діагностики та лікування порфірій.
4. Європейська мережа порфірії: сприяє проведенню клінічних досліджень порфірій
5. База даних лікарських препаратів для лікування гострих порфірій: надає актуальний перелік доступних у Європі лікарських препаратів для надання допомоги лікарям у призначенні препаратів пацієнтам з порфіріями