Акнекутан

Оскільки кінетика ізотретиноїну та його метаболітів носить лінійний характер, його концентрації у плазмі під час терапії можна передбачити на підставі даних, отриманих після разового прийому. Ця властивість препарату також говорить про те, що він не впливає на активність печінкових ферментів, що беруть участь у метаболізмі лікарських засобів.
Висока біодоступність Акнекутану обумовлена ​​великою часткою розчиненого ізотретиноїну в препараті і може збільшуватися за умови прийому препарату з їжею.
У хворих з акне максимальні концентрації в плазмі (Cmax) у рівноважному стані після прийому 80 мг ізотретиноїну натще становили 310 нг/мл (діапазон 188-473 нг/мл) і досягалися через 2-4 години. Концентрація ізотретиноїну в плазмі в 1.7 разів вища, ніж у крові, внаслідок поганого проникнення ізотретиноїну до еритроцитів. Зв'язок із білками плазми (переважно з альбуміном) – 99,9%.
Рівноважні концентрації ізотретиноїну в крові (Css) у хворих з важкими формами акне, які приймали по 40 мг 2 рази на добу, коливалися від 120 до 200 нг/мл. Концентрації 4-оксо-ізотретиноїну (основного метаболіту) у цих хворих у 2,5 рази перевищували такі ізотретиноїни.
Концентрація ізотретиноїну в епідермісі вдвічі нижча, ніж у сироватці.
Метаболізується з утворенням 3 основних біологічно активних метаболітів - 4-оксо-ізотретиноїну (головний), третиноїну (повністю транс-ретиноєва кислота) і 4-оксо-ретиноїну, а також менш значущих метаболітів, що включають також глюкуроніди. Оскільки in vivo ізотретиноїн і третиноїн оборотно перетворюються один на одного, метаболізм третиноїну пов'язаний із метаболізмом ізотретиноїну.

20-30% дози ізотретиноїну метаболізується шляхом ізомеризації.
Дослідження in vitro показали, що в перетворенні ізотретиноїну на 4-оксо-ізотретиноїн і третиноїн беруть участь кілька ферментів CYP. .
Період напіввиведення термінальної фази для ізотретиноїну в середньому 19 годин.
Ізотретиноїн виводиться нирками та з жовчю приблизно в рівних кількостях.
Належить до природних (фізіологічних) ретиноїдів. Ендогенні концентрації ретиноїдів відновлюються приблизно через 2 тижні після закінчення прийому препарату.
Фармакокінетика в особливих клінічних випадках
Оскільки дані про фармакокінетику препарату у хворих з порушенням функції печінки обмежені, ізотретиноїн протипоказаний у цієї групи хворих.
Ниркова недостатність легкого та середнього ступеня тяжкості не впливає на фармакокінетику ізотретиноїну.

Показання до застосування

Препарат Акнекутан призначений для лікування важких форм акне (вузликово - кістозні, конглобатні, акне з ризиком утворення рубців).

Спосіб застосування

Пігулки Акнекутан приймати внутрішньо, бажано під час їди, 1-2 рази на добу.
Терапевтична ефективність Акнекутана та його побічні дії залежать від дози та варіюють у різних хворих. Це робить необхідним індивідуальний підбір дози під час лікування.
Початкова доза Акнекутану – 0,4 мг/кг на добу, у деяких випадках до 0,8 мг/кг на добу. При тяжких формах захворювання або з акне тулуба може знадобитися доза до 2 мг/кг на добу. Оптимальна курсова кумулятивна доза – 100-120 мг/кг. Повна ремісія досягається зазвичай за 16-24 тижнів. При поганій переносимості рекомендованої дози лікування можна продовжити у меншій дозі, але триваліше.
У більшості хворих на акне повністю зникають після одноразового курсу лікування. При рецидиві можливе проведення повторного курсу лікування у тій же добовій та кумулятивній дозі. Повторний курс призначають не раніше 8 тижнів після першого, оскільки поліпшення може мати відстрочений характер.
При тяжкій хронічній нирковій недостатності початкова доза повинна бути зменшена до 8 мг на добу.

Побічні дії

Більшість побічних ефектів залежить від дози. Зазвичай побічні дії мають оборотний характер після корекції дози або відміни препарату, але деякі можуть зберігатися після припинення лікування.
Симптоми, пов'язані з гіпервітамінозом А: сухість шкіри, слизових оболонок, у т.ч. губ (хейліт), носової порожнини (кровотечі), гортані та глотки (охриплість голосу), око (кон'юнктивіт, оборотне помутніння рогівки та непереносимість контактних лінз).
Шкіра та її придатки: лущення шкіри долонь і підошв, висипання, свербіж, еритема обличчя/дерматит, пітливість, піогенна гранульома, пароніхії, оніходистрофії, посилене розростання грануляційної тканини, стійке витончення волосся, оборотне випадання волосся, фульмінантні форми, фотосенсибілізація, легка травмованість шкіри. На початку лікування може відбуватися загострення акне, що зберігається кілька тижнів.
Кістково-м'язова система: біль у м'язах з підвищенням рівня КФК у сироватці або без нього, біль у суглобах, гіперостоз, артрит, звапніння зв'язок та сухожиль, тендиніти.
Центральна нервова система та психічна сфера: надмірна стомлюваність, головний біль, підвищення внутрішньочерепного тиску («псевдопухлина головного мозку»: головний біль, нудота, блювання, порушення зору, набряк зорового нерва), судомні напади, рідко – депресія, психоз, суїцид.
Органи почуттів: ксерофтальмія, окремі випадки порушення гостроти зору, світлобоязнь, порушення темнової адаптації (зниження гостроти сутінкового зору); набряк зорового нерва (як прояв внутрішньочерепної гіпертензії); порушення слуху на певних звукових частотах, утруднення при носінні контактних лінз.
Шлунково-кишковий тракт: сухість слизової оболонки ротової порожнини, кровотеча з ясен, запалення ясен, нудота, діарея, запальні захворювання кишечника (коліт, ілеїт), кровотечі; панкреатит (особливо при супутній гіпертригліцеридемії вище 800 мг/дл). Описано рідкісні випадки панкреатиту з летальним кінцем.

Транзиторне та оборотне підвищення активності печінкових трансаміназ, окремі випадки гепатиту. У багатьох цих випадках зміни не виходили за межі норми та поверталися до вихідних показників у процесі лікування, однак у деяких ситуаціях виникала необхідність зменшити дозу або скасувати Акнекутан.
Органи дихання: рідко – бронхоспазм (частіше у хворих на бронхіальну астму в анамнезі).
Система крові: анемія, зниження гематокриту, лейкопенія, нейтропенія, збільшення чи зменшення кількості тромбоцитів, прискорення ШОЕ.
Лабораторні показники: гіпертригліцеридемія, гіперхолестеринемія, гіперурикемія, зниження рівня ліпопротеїнів високої густини, рідко – гіперглікемія. У ході прийому Акнекутану були зареєстровані випадки вперше виявленого цукрового діабету. У деяких хворих, що особливо займаються інтенсивним фізичним навантаженням, описані окремі випадки підвищення активності КФК у сироватці.
Імунна система: місцеві або системні інфекції, спричинені грампозитивними збудниками (Staphylococcus aureus).
Інше: лімфаденопатія, гематурія, протеїнурія, васкуліт (гранулематоз Вегенера, алергічний васкуліт), системні реакції гіперчутливості, гломерулонефрит.
Тератогенний та ембріотоксичний ефекти: вроджені каліцтва – гідро- та мікроцефалія, недорозвинення черепно-мозкових нервів, мікрофтальмія, вади розвитку ССС, паращитовидних залоз, порушення формування скелета – недорозвинення пальцевих фаланг, черепа, шийних хребців, стегнової кістки, човнів черепа, вовча паща, низьке розташування вушних раковин, недорозвинення вушних раковин, недорозвинення або повна відсутність зовнішнього слухового проходу, грижа головного та спинного мозку, кісткові зрощення, зрощення пальців рук та ніг, порушення розвитку вилочкової залози; загибель плода в перинатальний період, передчасні пологи, викидні); передчасне закриття епіфізарних зон росту; в експерименті на тваринах - феохромоцитома.

Протипоказання

Протипоказання до застосування препарату Акнекутан є: вагітність, встановлена ​​та планована (можливо тератогенна та ембріотоксична дія), період годування груддю, печінкова недостатність, гіпервітаміноз A, виражена гіперліпідемія, супутня терапія тетрациклінами; підвищена чутливість до препарату чи його компонента.
Акнекутан не рекомендується застосовувати дітям до 12 років.
Обережно: цукровий діабет, депресія в анамнезі, ожиріння, порушення ліпідного обміну, алкоголізм.

Вагітність

Вагітність - абсолютне протипоказання для терапії Акнекутаном.
Якщо вагітність виникає, незважаючи на застереження, під час лікування або протягом місяця після закінчення терапії існує дуже велика небезпека народження дитини з важкими вадами розвитку.
Ізотретиноїн - препарат із сильною тератогенною дією. Якщо вагітність виникає у період, коли жінка перорально приймає изотретиноин (у будь-якій дозі і навіть нетривалий час), існує дуже велика небезпека народження дитини з вадами розвитку.

Акнекутан протипоказаний жінкам дітородного віку, якщо тільки стан жінки не задовольняє всім нижчепереліченим критеріям: - вона повинна страждати на важку форму акне, стійку до звичайних методів лікування;
- вона повинна напевно розуміти та виконувати вказівки лікаря;
- вона повинна бути інформована лікарем про небезпеку настання вагітності під час лікування Акнекутаном, протягом одного місяця після нього та термінової консультації при підозрі на настання вагітності;
- вона має бути попереджена про можливу неефективність засобів контрацепції; -Вона повинна підтвердити, що розуміє суть запобіжних заходів;
- вона повинна розуміти необхідність і безперервно використовувати ефективні методи контрацепції протягом одного місяця до лікування Акнекутаном, під час лікування та протягом місяця після його закінчення (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами»); бажано використовувати одночасно 2 різні способи контрацепції, включаючи бар'єрний;
- у неї має бути отриманий негативний результат достовірного тесту на вагітність у межах 11 днів до початку прийому препарату; тест на вагітність настійно рекомендується проводити щомісяця під час лікування та через 5 тижнів після закінчення терапії;
- вона повинна розпочинати лікування Акнекутаном лише на 2-3 день наступного нормального менструального циклу;
- вона має розуміти необхідність обов'язкового відвідування лікаря щомісяця;
- при лікуванні з приводу рецидиву захворювання вона повинна постійно користуватися тими ж ефективними методами контрацепції протягом одного місяця до початку лікування Акнекутаном, під час лікування та протягом місяця після його завершення, а також проходити той самий достовірний тест на вагітність;
- вона повинна повністю розуміти необхідність запобіжних заходів і підтвердити своє розуміння і бажання застосовувати надійні методи контрацепції, які їй пояснив лікар.
Використання протизаплідних засобів за наведеними вище вказівками під час лікування ізотретиноїном слід рекомендувати навіть тим жінкам, які зазвичай не застосовують методів контрацепції через безпліддя (за винятком пацієнток, які перенесли гістеректомію), аменореї або які повідомляють, що не ведуть статеве життя.
Лікар має бути впевнений, що:
- Пацієнтка страждає на важку форму акне (вузликово-кістозні, конглобатні акне або акне з ризиком утворення рубців); акне, які не піддаються іншим видам терапії;
- отримано негативний результат достовірного тесту на вагітність до початку прийому препарату, під час терапії та через 5 тижнів після закінчення терапії; дати та результати проведення тесту на вагітність необхідно документувати;
- пацієнтка використовує не менше 1, переважно 2 ефективних методу контрацепції, включаючи бар'єрний метод, протягом одного місяця до початку лікування Акнекутаном, під час лікування та протягом місяця після його закінчення;
- Пацієнтка здатна розуміти і виконувати всі вищеперелічені вимоги щодо запобігання вагітності;
- Пацієнтка відповідає всім вищепереліченим умовам.
Тест на вагітність Відповідно до існуючої практики, тест на вагітність з мінімальною чутливістю 25 mME/мл слід проводити в перші 3 дні менструального циклу:
До початку терапії:
• Для виключення можливої ​​вагітності до початку застосування контрацепції результат та дата початкового тесту на вагітність повинні бути зареєстровані лікарем.

У пацієнток із нерегулярними менструаціями час проведення тесту на вагітність залежить від сексуальної активності, його слід проводити через 3 тижні після незахищеного статевого акту. Лікар повинен поінформувати пацієнтку про методи контрацепції.
• Тест на вагітність проводять у день призначення Акнекутану або за 3 дні до візиту пацієнтки до лікаря. Фахівцю слід реєструвати результати тестування. Препарат може бути призначений тільки пацієнткам, які отримують ефективну контрацепцію не менше 1 місяця до початку терапії Акнекутаном.
Під час терапії:
• Пацієнтка повинна відвідувати лікаря кожні 28 днів. Необхідність щомісячного тестування на вагітність визначається у відповідність до місцевої практики та з урахуванням сексуальної активності, що передують порушенням менструального циклу. За наявності показань тест на вагітність проводиться у день візиту або за три дні до візиту до лікаря, результати тесту мають бути зареєстровані.
Закінчення терапії:
• Через 5 тижнів після закінчення терапії проводиться тест для виключення вагітності.
Рецепт на Акнекутан жінці, здатної до народження дітей, може бути виписаний лише на 30 днів лікування, продовження терапії вимагає нового призначення препарату лікарем. Рекомендується тест на вагітність, виписку рецепту та отримання препарату проводити в один день. Якщо, незважаючи на вжиті запобіжні заходи, під час лікування Акнекутаном або протягом місяця після його закінчення, вагітність все ж таки настала, існує високий ризик дуже тяжких вад розвитку плода.
При виникненні вагітності терапію Акнекутан припиняють. Слід обговорити доцільність збереження вагітності з лікарем, який спеціалізується на тератології. Оскільки ізотретиноїн має високу ліпофільність, ймовірно, що він потрапляє в грудне молоко. Через можливі побічні дії Акнекутан не можна призначати матерям-годувальницям.
Пацієнтам чоловічої статі:
Існуючі дані свідчать про те, що у жінок експозиція препарату, що надійшла з насіння та насіннєвої рідини чоловіків, які приймають Акнекутан, не є достатньою для появи тератогенних ефектів Акнекутану.
Чоловікам слід виключати можливість застосування препарату іншими особами, особливо жінками.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами

Антибіотики тетрациклінового ряду, кортикостероїдів знижують ефективність.
Одночасне застосування Акнекутан з препаратами, що підвищують фоточутливість (у т.ч. сульфонамідами, тетрациклінами, тіазидними діуретиками), збільшує ризик виникнення сонячних опіків.
Одночасне застосування з іншими ретиноїдами (в т.ч. ацитретином, третиноїном, ретинолом, тазаротеном, адапаленом) збільшує ризик виникнення гіпервітамінозу А. Ізотретиноїн може послабити ефективність препаратів прогестерону, тому не слід користуватися контрацептивними засобами, що містять малі дози.
Поєднане застосування з місцевими кератолітичними препаратами для лікування акне не рекомендується через можливе посилення місцевого подразнення.
Оскільки тетрацикліни збільшують ризик підвищення внутрішньочерепного тиску, одночасне застосування з ізотретиноїном протипоказане.

Передозування

У разі передозування Акнекутаном можуть з'явитися ознаки гіпервітамінозу А.
У перші кілька годин після передозування може знадобитися промивання шлунка.

Умови зберігання

У сухому, захищеному від світла, недоступному для дітей місці при температурі не вище 25 ºС.

Форма випуску

Акнекутан - капсули 8 мг та 16 мг.
По 10 або 14 капсул ПВХ блістер, покритий алюмінієвою фольгою.
Блістер-10-N2, N3, N5, N6, N9, N10; блістери-14-N1, N2, N4, N7 у картонну пачку разом з інструкцією із застосування.

склад

1 капсула Акнекутан 8 мг містить активні речовини: ізотретиноїн – 8,0 мг.
Допоміжні речовини: гелюцир 50/13 (суміш ефірів стеаринової кислоти поліетиленоксиду та гліцерину) – 96,00 мг; очищена соєва олія – 52,00 мг.
Спан 80 (сорбітан олеат – змішані ефіри олеїнової кислоти та сорбіту) – 8,00 мг.

1 капсула Акнекутан 16 мг містить активні речовини: ізотретиноїн – 16,0 мг.
Допоміжні речовини: гелюцир 50/13 (суміш ефірів стеаринової кислоти поліетиленоксиду та гліцерину) – 192,00 мг; очищена соєва олія – 104,00 мг.
Спан 80 (сорбітан олеат – змішані ефіри олеїнової кислоти та сорбіту) – 16,00 мг

Склад капсули:
Акнекутан 8 мгКабіна: корпус та кришка: желатин, барвник оксид заліза червоний (Е172), титану діоксид (Е171).
Акнекутан 16 мгОсі: корпус: желатин, титану діоксид (Е171).
Кришка: желатин, титану діоксид (Е171), барвник оксид заліза жовтий (Е172), індигокармін (Е132).

Додатково

Рекомендується контролювати функцію печінки та печінкові ферменти до лікування через 1 місяць після його початку, а потім кожні 3 місяці або за показаннями.

Відзначено минуще і оборотне збільшення печінкових трансаміназ, здебільшого у межах нормальних значень. Якщо рівень печінкових трансаміназ перевищує норму, необхідно зменшити дозу або відмінити його. Слід визначати також рівень ліпідів у сироватці натще до лікування через 1 місяць після початку, а потім кожні 3 місяці або за показаннями. Зазвичай концентрації ліпідів нормалізуються після зменшення дози або відміни препарату, а також за дотримання дієти. Необхідно контролювати клінічно значуще підвищення рівня тригліцеридів, оскільки їх підйом понад 800 мг/дл або 9 ммоль/л може супроводжуватися розвитком гострого панкреатиту, можливо з летальним кінцем.
При стійкій гіпертригліцеридемії або симптомах панкреатиту Акнекутан слід відмінити.У поодиноких випадках у хворих, які отримували Акнекутан, описані депресія, психотична симптоматика та дуже рідко – суїцидальні спроби. Хоча їх причинний зв'язок із застосуванням препарату не встановлений, необхідно дотримуватись особливої ​​обережності у хворих з депресією в анамнезі та спостерігати всіх пацієнтів на предмет виникнення депресії під час лікування препаратом, за необхідності направляючи їх до відповідного фахівця. Однак скасування Акнекутану може не призводити до зникнення симптомів і може знадобитися подальше спостереження та лікування у фахівця.
У поодиноких випадках на початку терапії відзначається загострення акне, яке відбувається протягом 7-10 днів без корекції дози препарату.
При призначенні препарату будь-якому хворому слід попередньо ретельно оцінити співвідношення можливої ​​користі та ризику.
Пацієнтам, які отримують Акнекутан, рекомендується використовувати зволожуючі мазь або крем для тіла, бальзам для губ для зменшення сухості шкіри та слизових на початку терапії. На тлі прийому Акнекутану можливі болі в м'язах та суглобах, збільшення креатинінфосфокінази сироватки крові, які можуть супроводжуватися зниженням переносимості інтенсивного фізичного навантаження.
Слід уникати проведення глибокої хімічної дермоабразії та лікування лазером у хворих, які отримують Акнекутан, а також протягом 5-6 місяців після закінчення лікування через можливість посиленого рубцювання в атипових місцях та виникнення гіпер- та гіпопігментації. У ході лікування Акнекутаном і протягом 6 місяців після нього не можна проводити епіляцію за допомогою аплікацій воску через ризик відшарування епідермісу, розвитку рубців та дерматиту.Оскільки у деяких хворих може спостерігатися зниження гостроти нічного зору, яке іноді зберігається і після закінчення терапії, хворих слід інформувати про можливість цього стану, рекомендуючи їм бути обережними при водінні автомобіля в нічний час. Стан гостроти зору слід ретельно контролювати. Сухість кон'юнктиви очей, помутніння рогівки, погіршення нічного зору та кератит зазвичай проходять після відміни препарату. При сухості слизової оболонки очей можна використовувати аплікації зволожуючої очної мазі чи препарату штучної сльози. Необхідно спостерігати хворих із сухістю кон'юнктиви щодо можливого розвитку кератиту. Хворих, які скаржаться на зір, слід направляти до офтальмолога і розглянути питання про доцільність скасування Акнекутану. При непереносимості контактних лінз під час терапії слід використовувати окуляри.
Слід обмежувати вплив сонячної інсоляції та УФ-терапії. При необхідності слід використовувати сонцезахисний крем із високим значенням захисного фактора не менше ніж 15 SPF.
Описано рідкісні випадки розвитку доброякісної внутрішньочерепної гіпертензії (псевдопухлина головного мозку), в т.ч. при одночасному застосуванні з тетрациклінами. У таких пацієнтів слід негайно відмінити Акнекутан.
При терапії Акнекутаном можливе виникнення запального захворювання кишківника. У хворих з вираженою геморагічною діареєю необхідно негайно відмінити Акнекутан. Описані рідкісні випадки анафілактичних реакцій, які виникали тільки після зовнішнього застосування ретиноїдів. Тяжкі алергічні реакції диктують необхідність відміни препарату та ретельного спостереження за хворим.
Хворим із групи високого ризику (з цукровим діабетом, ожирінням, хронічним алкоголізмом або порушеннями жирового обміну) при лікуванні Акнекутаном може знадобитися частіший лабораторний контроль рівня глюкози та ліпідів. За наявності діабету або підозрі на нього рекомендується частіше визначення глікемії. Хворим на цукровий діабет рекомендується проводити більш частий контроль вмісту глюкози в крові.
У період лікування необхідно дотримуватись обережності при керуванні автотранспортом та зайнятті ін. потенційно небезпечними видами діяльності, що вимагають підвищеної концентрації уваги та швидкості психомоторних реакцій (при прийомі першої дози).
У період лікування та протягом 30 днів після його закінчення необхідно повністю виключити забір крові у потенційних донорів для повного виключення можливості потрапляння цієї крові вагітним пацієнткам (високий ризик розвитку тератогенної та ембріотоксичної дії).

Основні параметри