Рибавірин: інструкція із застосування.

В одній капсулі міститься діючої речовини: рибавірину – 200 мг; допоміжні речовини: крохмаль 1500 кукурудзяний частково прежелатинізований, магнію стеарат, кремнію діоксид колоїдний безводний, мікрокристалічна целюлоза. Склад капсули: желатин, титану діоксид Е 171, метилпарагідроксибензоат Е 218, пропілпарагідроксибензоат Е 216.

Фармакотерапевтична група

Фармакологічна дія

Фармакодинаміка
Рибавірин є синтетичним аналогом нуклеозидів, активний in vitro щодо деяких РНК- та ДНК-вірусів. Монотерапія рибавірином хронічного гепатиту С не призводить до елімінації вірусу (РНК-вірусу гепатиту С) або до поліпшення гістологічної картини печінки після 6 – 12 місяців терапії та протягом 6 місяців періоду подальшого спостереження. Однак комбінація рибавірину з пегінтерфероном альфа-2b у клінічних випробуваннях призвела до підвищення рівня відповіді на лікування порівняно з монотерапією пегінтерфероном альфа-2b або інтерфероном альфа-2b. Механізм, завдяки якому рибавірин у комбінації з пегінтерфероном альфа-2b або інтерфероном альфа-2b змінює ефект на гепатит С, невідомий.
Фармакокінетика
Рибавірин легко всмоктується після прийому внутрішньо (T_max = 1,5 год), з калом виділяється менше 10% прийнятої дози. Абсолютна біодоступність становить приблизно 45-65%, що пов'язано з ефектом «першого проходження» через печінку. Рибавірин не зв'язується з білками плазми, транспорт здійснюється за участю еритроцитів (за рахунок нуклеозидного переносника).Об'єм розподілу становить приблизно 5000 л. При одноразовому застосуванні період напіврозподілу становить 3,73 год; період напівелімінації – 79 год.
При багаторазовому введенні спостерігається кумуляція рибавірину у плазмі та зростання його біодоступності у 6 разів. При введенні дози 600 мг 2 рази/добу C_ss рибавірину в плазмі досягала до кінця 4 тижні і становила 2200 нг/мл. Після припинення прийому період напіввиведення становив близько 298 год.
Метаболізм здійснюється шляхом оборотного фосфорилювання та гідролізу (дерибозилювання та амідний гідроліз з утворенням триазольного карбоксильного метаболіту). Рибавірин та його метаболіти виводяться з організму із сечею.
У хворих з нирковою недостатністю при одноразовому прийомі зростають показники AUC та С_max. Концентрація рибавірину у плазмі при гемодіалізі значно не змінюється. При одноразовому введенні хворим із печінковою недостатністю (клас А-С по Чайлд-П'ю) фармакокінетика не змінюється.
Здатність проникати в насінну рідину
Вивчалася здатність рибавірину проникати у насіннєву рідину. Концентрація рибавірину в насінній рідині приблизно в 2 рази вища, ніж у сироватці крові. Однак системна експозиція рибавірину у жінки після статевого контакту з чоловіком, який отримує лікування, залишається надзвичайно обмеженою порівняно з терапевтичними концентраціями рибавірину у плазмі крові.
Біодоступність одноразової пероральної дози рибавірину підвищується при одночасному прийомі їжі з високим вмістом жирів (два показники AUC_tf і З_max збільшуються на 70%).
Можливо, підвищення біодоступності у цьому дослідженні відбувалося за рахунок уповільненого транзиту або зміненої рН.Клінічна значимість результатів цього дослідження невідома. В основному клінічному дослідженні з оцінки ефективності для досягнення максимальної плазмової концентрації рибавірину пацієнтам було запропоновано приймати рибавірин разом із їжею.
Фармакокінетика рибавірину в капсулах у дітей 5-16 років, які страждають на хронічний гепатит С, аналогічна такий у дорослих.

Показання до застосування

Схема лікування трьома препаратами
Рибавірин у комбінації з боцепревіром та пегінтерфероном альфа-2b показаний для лікування хронічного гепатиту С (генотип 1) у дорослих пацієнтів (віком 18 років та старше) з компенсованим захворюванням печінки, які раніше не отримували лікування або якщо попереднє лікування було неефективним.
Слід ознайомитися з інструкціями щодо застосування пегінтерферону альфа-2b та боцепревіру, якщо Рибавірин застосовується у комбінації з цими препаратами.
Схема лікування двома препаратами
Рибавірин показаний для лікування хронічного гепатиту С у дорослих, підлітків та дітей віком 3 роки та старше. Препарат слід застосовувати лише у комбінації з пегінтерфероном альфа-2b або інтерфероном альфа-2b. Препарат не можна застосовувати як монотерапію.
Слід ознайомитись з інструкціями щодо застосування пегінтерферону альфа-2b або інтерферону альфа-2b, якщо препарат застосовується у комбінації з цими препаратами.
Немає даних про безпеку та ефективність застосування препарату в комбінації з іншими формами інтерферону (наприклад, які не є альфа-2b формою). Пацієнти, які раніше не отримували лікування альфа-інтерферонами
Дорослі: у комбінації з пегінтерфероном альфа-2b (ПегІнтрон) або інтерфероном альфа-2b за наявності нормального або підвищених рівнів АЛТ та НСV-РНК у сироватці крові.
Діти з 3 років: у комбінації з інтерфероном альфа-2b за наявності НСV-РНК у сироватці крові.
Пацієнти при неефективності попередньої терапії альфа-інтерферонами
Дорослі: у комбінації з інтерфероном альфа-2b, які отримували монотерапію альфа-інтерфероном з позитивним ефектом (з нормалізацією АЛТ наприкінці лікування), але з подальшим рецидивом. У комбінації з пегінтерфероном альфа-2b у пацієнтів при неефективності попередньої терапії або з подальшим рецидивом. Пацієнти, інфіковані ВІЛ, з клінічно стабільним перебігом
У комбінації з пегінтерфероном альфа-2b для лікування дорослих пацієнтів із хронічним гепатитом С.

Протипоказання

- підвищена чутливість до рибавірину чи інших компонентів препарату;
- тяжкі захворювання серця, включаючи нестабільні та резистентні форми, що проявилися протягом 6 місяців до початку терапії рибавірином;
- вагітність та період лактації (грудного вигодовування);
- гемоглобінопатії (в т.ч. таласемія, серповидно-клітинна анемія);
- тяжкі хвороби нирок (в т.ч. хронічна ниркова недостатність (КК менше 50 мл/хв) з необхідністю проведення гемодіалізу);
- Виражені порушення функції печінки (клас В або С по Чайлд-П'ю), декомпенсований цироз печінки;
- діти та підлітки віком до 18 років при супутньому психічному порушенні в анамнезі або в даний час, при депресії, при суїцидальних думках чи діях;
- аутоімунні хвороби (в т.ч. аутоімунний гепатит);
- Пацієнти з важкими, виснажливими захворюваннями; - призначення пегінтерферону альфа-2b протипоказане пацієнтам, коінфікованим вірусом гепатиту С/ВІЛ із цирозом печінки та порушенням функції печінки ≥ 6 балів за класифікацією Чайлд-П'ю.

Спосіб застосування та дози

Терапію повинен проводити лікар, який має досвід лікування пацієнтів з гепатитом С. Рибавірин не повинен застосовуватися як єдиний лікарський засіб, оскільки він не є ефективним як монотерапія гепатиту С.
Рибавірин приймають внутрішньо з їжею, щодня, у два прийоми (вранці та ввечері).
Доза залежить від ваги тіла пацієнта. Таблиця 1. Рекомендовані дози для дорослих (залежно від маси тіла) при застосуванні у комбінації з інтерфероном альфа-2b або пегінтерфероном альфа-2b.

Маса тіла пацієнта, кг

Добова доза Рибавірину, мг

Кількість капсул по 200 мг

4 (2 вранці та 2 увечері)

5 (2 вранці та 3 увечері)

6 (3 вранці та 3 увечері)

7 (3 вранці та 4 увечері)

Тривалість лікування у раніше нелікованих пацієнтів
Необхідно розглядати можливість скасування комбінованої терапії з рибавірином через 12 – 24 тижні лікування, якщо у пацієнта не виявлена ​​рання вірусологічна відповідь, яка визначається як негативний результат аналізу на НСV-РНК або, принаймні, зниження вірусного навантаження на 2 log по відношенню до вихідного рівня на 12-му тижні терапії.
Прогнозування розвитку стійкої вірусологічної відповіді: у пацієнтів, інфікованих вірусом гепатиту С генотипу 1, і не досягли вірусологічної відповіді на 12 тижні лікування, ймовірність розвитку стійкої вірусологічної відповіді дуже низька.
- Генотип 1: пацієнтам, які продемонстрували вірусологічну відповідь на 12-му тижні лікування, терапію слід продовжувати наступні 9 місяців (загалом 48 тижнів). Серед пацієнтів з НСV 1-го генотипу та низьким вірусним навантаженням (< 2000000 копій/мл), у яких результат аналізу на НСV-РНК стає негативним на 4-му тижні лікування і залишається негативним до 24-го тижня. Лікування може бути припинено після 24-тижневого курсу, або проведено ще протягом додаткових 24 тижнів (тривалість лікування в цілому становить 48 тижнів). Однак 24-тижневий курс лікування може бути асоційований з більш високим ризиком розвитку рецидиву, ніж 48-тижневий курс.
- Генотип 2 або 3: рекомендована тривалість лікування всіх пацієнтів становить 24 тижні.
- Генотип 4: вважається, що пацієнти, інфіковані вірусом генотипу 4, важче піддаються лікуванню, хоча обмежені клінічні дані (n=66) виявили схожість у лікуванні цих пацієнтів та пацієнтів із генотипом 1.
Ко-інфекція ВІЛ та вірусом гепатиту С
Тривалість лікування становить 48 тижнів, незалежно від генотипу.
Прогнозування розвитку стійкої вірусної відповіді: рання вірусологічна відповідь на 12 тижні лікування (зниження вірусологічного навантаження на 12 log або рівень НСV-РНК нижче за рівень визначення) є прогностичним фактором щодо розвитку стійкої вірусологічної відповіді. У групі негативного прогнозу (пацієнти, які не продемонстрували ранню вірусологічну відповідь), 99% пацієнтів не отримали стійкої вірусологічної відповіді при застосуванні комбінованої терапії пегінтерфероном альфа-2b/рибавірином.У групі позитивного прогнозу (пацієнти, які продемонстрували ранню вірусологічну відповідь) 50% пацієнтів отримали стійку вірусологічну відповідь при застосуванні комбінованої терапії.
Тривалість лікування при неефективності попередньої терапії (пацієнти з рецидивом або пацієнти, які не відповіли на лікування)
Прогнозування розвитку стійкої вірусологічної відповіді: усі пацієнти з рецидивом та пацієнти, які не відповіли на лікування, незалежно від генотипу, у яких на 12-му тижні лікування рівень НСV-РНК у сироватці крові знаходиться нижче за рівень визначення, повинні отримувати терапію наступні 9 місяців (48 тижнів). У пацієнтів, які не отримали вірусологічної відповіді на 12-му тижні лікування, ймовірність розвитку стійкої вірусологічної відповіді дуже низька.
Рекомендовані дози при застосуванні у комбінації з інтерфероном альфа-2b: при масі тіла менше 75 кг – 1000 мг на добу (2 капсули вранці та 3 увечері), при масі тіла понад 75 кг – 1200 мг на добу (3 капсули вранці та 3 капсули ввечері).
Тривалість лікування: ґрунтуючись на досвіді клінічних досліджень, рекомендована тривалість лікування становить щонайменше 6 місяців. Під час цих клінічних досліджень пацієнти лікувалися протягом року та у пацієнтів, які не досягли вірусологічної відповіді після 6 місяців терапії (НСV-РНК нижче рівня визначення), ймовірність розвитку стійкої вірусологічної відповіді (НСV-РНК нижче рівня визначення протягом 6 місяців після закінчення). курсу терапії) була дуже низькою.
- генотип 1: лікування продовжують наступні 6 місяців (загалом 1 рік) у тих хворих, у яких до кінця перших 6 місяців лікування відбулася елімінація РНК вірусу гепатиту С із сироватки крові.
- генотип не 1: Рішення про продовження терапії до 1 року у пацієнтів з негативним НСV-РНК після 6 місяців лікування має ґрунтуватися на інших прогностичних факторах (наприклад, вік пацієнта > 40 років, чоловіча стать, наявність фіброзу).
Таблиця 2. Рекомендовані дози для дітей (залежно від маси тіла) при застосуванні у комбінації з інтерфероном альфа-2b або пегінтерфероном альфа-2b.

Маса тіла пацієнта, кг

Добова доза Рибавірину, мг

Кількість капсул по 200 мг

3 (1 вранці та 2 увечері)

4 (2 вранці та 2 увечері)

Відповідає дозування для дорослих (див. таблицю 1)

Дітям, чия вага менше 47 кг або які не можуть ковтати капсули, рекомендується призначати рибавірин у вигляді рідких форм для вживання.
Тривалість терапії у дітей
Генотип 1. Рекомендована тривалість лікування двома препаратами становить 1 рік. Згідно з екстраполяцією від клінічних даних щодо комбінованої терапії зі стандартним інтерфероном у дітей (показник негативного прогнозу – 96 % для інтерферону альфа-2b/Рібавірин), надзвичайно малоймовірне досягнення стійкої вірусологічної відповіді у пацієнтів, які не досягли вірусологічної відповіді до 12-го тижня. Тому рекомендовано припинити лікування у дітей та підлітків, які отримують комбінацію інтерферону альфа-2b (пегільованого або непегільованого) та препарату Рибавірин, якщо на 12-му тижні рівні РНК вірусу гепатиту С знижено < 2 log10 порівняно з вихідним показником, або якщо на 2 й тижні виявляються рівні РНК вірусу гепатиту С.
Генотип 2 чи 3. Рекомендована тривалість лікування двома препаратами становить 24 тижні.
Генотип 4. У клінічних дослідженнях лише 5 дітей та підлітків з генотипом 4 отримували лікування комбінацією пегінтерферон альфа-2b/Рібавірин. Рекомедована тривалість лікування двома препаратами становить 1 рік. Рекомендовано припинити лікування у підлітків, які отримують комбінацію пегінтерферону альфа-2b та препарату Рибавірин, якщо на 12-му тижні рівні РНК вірусу гепатиту С знижено < 2 log10 порівняно з вихідним показником, або якщо на 24-му тижні виявляються рівні РНК вірусу .
Модифікація дози для всіх пацієнтів
Комбінована терапія. При виникненні тяжких побічних реакцій або патологічних відхилень в лабораторних показниках під час комбінованої терапії препаратом Рибавірин та пегінтерфероном альфа-2b, або інтерфероном альфа-2b, або препаратом Рибавірин, пегінтерфероном альфа-2b та боцепревіром до зникнення побічних реакцій Зниження дози боцепревіру не рекомендовано. Посібник із модифікації доз було розроблено в ході клінічних досліджень (див. таблицю 3). Оскільки дотримання схеми лікування може бути важливим для результату терапії, доза повинна бути збережена максимально близькою до стандартної дози, що рекомендується. Не можна виключити потенційний негативний вплив зниження дози Рибавірину на результати ефективності.
Таблиця 3. Посібник із модифікації доз при комбінованій терапії, виходячи з лабораторних показників

Зниження добової дози тільки препарату Рибавірин

(див. примітку 1) якщо:

Зниження дози тільки пегінтерферону альфа-2b

(Див.Примітка 2) якщо:

Припинення комбінованої терапії, якщо**:

- вміст гемоглобіну у пацієнтів із захворюванням серця (стабільний перебіг) в анамнезі.

Вміст гемоглобіну знизився на ≥ 2 г/дл протягом 4 тижнів під час лікування (постійне застосування зниженої дози).

(більше 4 тижнів) (діти та підлітки, які отримують інтерферон альфа-2b);

(більше 4 тижнів) (діти та підлітки, які отримують пегінтерферон альфа-2b)

Кліренс креатиніну (КК)

Відміна препарату Рибавірин, якщо КК < 50 мл/хв.

2×значення початкового рівня та > 10×ВГН*

*ВГН – верхня межа норми.
** - слід ознайомитися з інструкціями щодо медичного застосування пегільованого інтерферону альфа-2b щодо модифікації дози та відміни препаратів.
Примітка 1. У дорослих пацієнтів перше зниження дози Рибавірину – на 200 мг/добу (за винятком пацієнтів, які приймають 1400 мг, для яких необхідне зниження дози на 400 мг/добу). При необхідності, друге зниження дози Рибавірину становить додаткові 200 мг/добу. Пацієнтам, у яких доза Рибавірину знижена до 600 мг на добу, слід приймати 1 капсулу (200 мг) вранці та 2 капсули (200 мг) увечері.
У дітей та підлітків, які отримують Рибавірин у комбінації з пегінтерфероном альфа-2b, 1-е зниження дози Рибавірину – на 12 мг/кг/добу, 2-ге зниження дози Рибавірину – на 8 мг/кг/добу.
У дітей та підлітків, які отримують Рибавірин у комбінації з інтерфероном альфа-2b, перше зниження дози Рибавірину – на 7,5 мг/кг/добу.
Примітка 2. У дорослих пацієнтів, які отримують лікування Рибавірином у комбінації з пегінтерфероном альфа-2b, перше зниження дози пегінтерферону альфа-2b – до 1 мкг/кг/тиждень.При необхідності друге зниження дози пегінтерферону альфа-2b становить до 0,5 мкг/кг/тиждень.
У дітей та підлітків, які отримують лікування Рибавірином у комбінації з пегінтерфероном альфа-2b, 1-е зниження дози пегінтерферону альфа-2b – до 40 мкг/м 2 /тиждень; Друге зниження дози пегінтерферону альфа-2b - до 20 мкг/м 2 /тиждень.
У дорослих пацієнтів, дітей та підлітків, які отримують лікування Рибавірином у комбінації з інтерфероном альфа-2b, дозу інтерферону альфа-2b знижують на половину.
Окремі групи пацієнтів
Пацієнти із порушенням функції нирок. Фармакокінетика рибавірину змінюється у пацієнтів із порушенням функції нирок внаслідок зниження видимого кліренсу креатиніну у таких пацієнтів. З цієї причини рекомендовано обстежити функцію нирок у всіх пацієнтів перед початком застосування Рибавірину. Рибавірин не можна застосовувати у пацієнтів з кліренсом креатиніну менше 50 мл/хв, пацієнтів із порушенням функції нирок слід частіше обстежувати щодо розвитку анемії. Якщо рівень креатиніну в сироватці підвищується більше 2,0 мг/дл, Рибавірин і пегінтерферон альфа-2b/інтерферон альфа-2b слід відмінити.
Пацієнти із порушенням функції печінки. Фармакокінетичної взаємодії між рибавірином та функцією печінки не спостерігалося. Тому немає потреби в корекції дози Рибавірину.
Пацієнти похилого віку (старше 65 років). Не спостерігалося вираженого впливу віку на фармакокінетику рибавірину. Однак, як і у молодших пацієнтів, слід обстежити функцію нирок перед застосуванням Рибавірину.

Побічна дія

Побічні явища при комбінованій терапії можуть бути пов'язані як з прийомом Рибавірину, так і з інтерферону альфа-2b або пегінтерферону альфа-2b, а також з їх комбінацією.
Побічні реакції вказані за класами систем органів у порядку зменшення частоти: дуже часто (≥1/10); часто (від ≥1/100 до Таблиця 4. Побічні реакції, про які повідомлялося в ході клінічних досліджень або постмаркетингового застосування Рибавірину в комбінації з пегінтерфероном альфа-2b або інтерфероном альфа-2b).

Клас систем органів

Інфекції та інвазії

Вірусна інфекція, фарингіт

Бактеріальна інфекція (включаючи сепсис), грибкова інфекція, грип, інфекція респіраторного тракту, бронхіт, герпес, синусит, середній отит, риніт, інфекція сечовивідних шляхів

Інфекція у місці виконання ін'єкції, інфекція нижнього відділу респіраторного тракту

Новоутворення доброякісні, злоякісні та неуточнені (включаючи кісти та поліпи)

Порушення з боку крові та лімфатичної системи

Гемолітична анемія, лейкопенія, тромбоцитопенія, лімфаденопатія, лімфопенія

Справжня еритроцитарна аплазія, ідіопатична та тромботична тромбоцитопенічна пурпура

Порушення з боку імунної системи

Саркоїдоз*, ревматоїдний артрит (вперше або погіршення)

Синдром Фогта-Коянагі-Гарада, системний вовчаковий еритематоз, васкуліт, реакції гіперчутливості негайного типу, включаючи кропив'янку, ангіоневротичний набряк, бронхоспазм, анафілаксію

Порушення з боку ендокринної системи

Порушення метаболізму та харчування

Гіперглікемія, гіперурикемія, гіпокальціємія, дегідратація, підвищення апетиту

Цукровий діабет, гіпертригліцеридемія*

Порушення з боку психіки

Депресія, тривожність, емоційна лабільність, безсоння

Суїцидальне мислення, психоз, агресивна поведінка, сплутаність свідомості, ажитація, агресивність, зміна настрою, патологічна поведінка, нервозність, порушення сну, зниження лібідо, апатія, патологічні сни, плаксивість

Спроба суїциду, панічна атака, галюцинації

Гоміцидальна спрямованість мислення, манія*, зміна ментального статусу

Порушення з боку нервової системи

Головний біль, запаморочення, сухість у роті, погіршення концентрації уваги

Амнезія, погіршення пам'яті, синкопе, мігрень, атаксія, парестезія, дисфонія, втрата смаку, гіпестезія, гіперестезія, гіпертонія, сонливість, порушення уваги, тремор, дисгевзія

Нейропатія, периферична нейропатія

Епілептичний напад (судоми) *

Цереброваскулярна кровотеча*, цереброваскулярна ішемія*, енцефалопатія*, поліневропатія*

Параліч лицьового нерва, мононевропатія

Порушення з боку зору

Порушення зору, нечіткість зору, кон'юктивіт, подразнення очей, біль в очах, патологічна зміна зору, порушення з боку слізних залоз, сухість слизової оболонки очей

Порушення з боку органу слуху та лабіринтні порушення

Запаморочення, погіршення/втрата слуху, дзвін у вухах, біль у вухах

Порушення з боку серця

Перікардіальний випіт*, перикардит*

Порушення з боку судинної системи

Гіпотензія, гіпертензія, припливи крові

Порушення з боку респіраторної системи, органів грудної клітки та середостіння.

Носова кровотеча, респіраторні порушення, застійні явища в органах дихання, застійні явища в синусах, закладеність носа, ринорея, підвищення секреції у верхніх відділах дихальних шляхів, фаринголарингеальний біль, непродуктивний кашель

Легкові інфільтрати*, пневмоніт*, інтерстиціальний пневмоніт*

Порушення з боку шлунково-кишкового тракту

Діарея, блювання, нудота, біль у животі

Виразковий стоматит, стоматит, виразки в ротовій порожнині, коліт, біль у верхньому правому квадранті живота, диспепсія, гастроезофагеальний рефлюкс*, глосит, хейліт, здуття живота, кровотеча з ясен, гінгівіт, неоформлений кал, порушення з боку зубів

Панкреатит, біль у ротовій порожнині

Періодонтальні порушення, дентальні порушення

Порушення з боку гепатобіліарного тракту

Гепатомегалія, жовтяниця, гіпербілірубінемія

Гепатотоксичність (включаючи фатальний результат)*

Порушення з боку шкіри та підшкірної клітковини

Алопеція, свербіж, сухість шкіри, висипання

Псоріаз, погіршення стану при псоріазі, екзема, реакції фоточутливості, макулопапульозний висип, еритематозний висип, нічна пітливість, гіпергідроз, дерматит, акне, фурункул, еритема, кропив'янка, шкірні порушення, синець волосся, патологічна зміна тексту

Синдром Стівена-Джонсона*, токсичний епідермальний некроліз*, мультиформна еритема*

Порушення з боку скелетно-м'язової системи та сполучної тканини

Артралгія, міалгія, м'язово-скелетний біль

Артрит, біль у спині, м'язові спазми, біль у кінцівках

Біль у кістках, м'язова слабкість

Порушення з боку нирок та сечовивідних шляхів

Часте сечовипускання, поліурія, патологічні зміни сечі

Ниркова недостатність, порушення функції нирок*

Порушення з боку репродуктивної системи та молочних залоз

Жінки: аменорея, менорагія, менструальні порушення, дисменорея, біль у молочній залозі, оваріальні порушення, вагінальні порушення.

Чоловіки: імпотенція, простатит, еректильна дисфункція.

Порушення сексуальної функції (не уточнено) *

Порушення загального стану та стану пов'язані зі способом застосування препарату

Запалення на місці ін'єкції, реакція на місці ін'єкції, втома, озноб, гіпертермія, грипоподібне захворювання, астенія, дратівливість

Біль у грудній клітці, дискомфорт у грудній клітці, периферичні набряки, нездужання, біль у місці ін'єкції, патологічна зміна самопочуття, спрага

Некроз у місці ін'єкції

*Оскільки Рибавірин завжди застосовується з альфа інтерфероном, і зазначені побічні реакції спостерігалися в ході постмаркетингового застосування, що не дозволяє точно визначити їх частоту, то як наслідок частота цих реакцій встановлена ​​за даними клінічних досліджень застосування Рибавірину в комбінації з інтерфероном альфа-2b (пегільованим або непегільованим)

Таблиця 5. Побічні реакції, про які повідомлялося в ході клінічних досліджень за участю дітей та підлітків, які отримували Рибавірин у комбінації з інтерфероном альфа-2b або пегінтерфероном альфа-2b.

Клас систем органів

Інфекції та інвазії

Вірусна інфекція, фарингіт

Грибкова інфекція, бактеріальна інфекція, легенева інфекція, назофарингіт, стрептококовий фарингіт, середній отит, синусит, абсцес зуба, грип, оральний герпес, простий герпес, інфекція сечовивідного тракту, вагініт, гастроентерит

Пневмонія, аскаридоз, ентеробіоз, герпес, що оперізує, целюліт

Новоутворення доброякісні, злоякісні та неуточнені (включаючи кісти та поліпи)

Порушення з боку крові та лімфатичної системи

Порушення з боку ендокринної системи

Порушення метаболізму та харчування

Анорексія, підвищення апетиту, зниження апетиту

Порушення з боку психіки

Депресія, безсоння, емоційна лабільність

Суїцидальне мислення, агресія, сплутаність свідомості, афектна схильність, порушення поведінки, ажитація, сомнамбулізм, тривожність, зміна настрою, неспокійність, нервозність, порушення сну, патологічні сни, апатія

Патологічне поводження, пригнічений настрій, емоційні порушення, страх, нічні кошмари

Порушення з боку нервової системи

Головний біль, запаморочення

Гіперкінезія, тремор, дисфонія, парестезія, гіпестезія, гіперестезія, погіршення концентрації уваги, сонливість, порушення уваги, поганий сон

Нейралгія, летаргія, психомоторна гіперактивність

Порушення з боку зору

Кон'юктивіт, біль в очах, патологічна зміна зору, порушення з боку сльозовидільних залоз

Крововиливи в кон'юктиву, свербіж в очах, кератит, нечіткість зору, фотофобія

Порушення з боку органу слуху та лабіринтні порушення

Порушення з боку серця

Порушення з боку судинної системи

Блідість, припливи крові

Порушення з боку респіраторної системи, органів грудної клітки та середостіння.

Диспное, тахіпное, носова кровотеча, кашель, закладеність носа, подразнення слизової оболонки носа, риноррея, чхання, фаринголарингеальний біль

Хрипи, відчуття дискомфорту в носі

Порушення з боку шлунково-кишкового тракту

Абдомінальний біль, біль у верхній частині живота, блювання, діарея, нудота

Виразки в ротовій порожнині, виразковий стоматит, стоматит, афтозний стоматит, диспепсія, хейліт, глосит, гастроезофагеальний рефлюкс, ректальні порушення, гастроінтестинальні порушення, запор, неоформлений кал, біль у зубах, порушення з боку зубів, дискомфорт

Порушення з боку гепатобіліарного тракту

Патологічне зміна функції печінки

Порушення з боку шкіри та підшкірної клітковини

Свербіж, реакція фоточутливості, макулопапульозний висип, екзема, гіпергідроз, акне, порушення шкіри, порушення з боку нігтів, зміна кольору шкіри, сухість шкіри, еритема, синець

Порушення пігментації, атопічний дерматит, лущення шкіри

Порушення з боку скелетно-м'язової системи та сполучної тканини

Артралгія, міалгія, м'язово-скелетний біль

Біль у кінцівках, біль у спині, м'язові спазми

Порушення з боку нирок та сечовивідних шляхів

Енурез, порушення сечовипускання, нетримання сечі, протеїнурія

Порушення з боку репродуктивної системи та молочних залоз

Дівчата: аменорея, менорагія, менструальні порушення, вагінальні порушення.

Юнаки: біль у тестикулах

Порушення загального стану та стану пов'язані зі способом застосування препарату

Запалення у місці ін'єкції, реакція у місці ін'єкції, еритема у місці ін'єкції, біль у місці ін'єкції, втома, озноб, пірексія, грипоподібне захворювання, астенія, нездужання, дратівливість

Біль у грудній клітці, набряки, біль, свербіж у місці ін'єкції, висип у місці ін'єкції, сухість шкіри у місці ін'єкції, почуття холоду

Дискомфорт у грудній клітці, лицьовий біль, індурація у місці ін'єкції

Зниження швидкості зростання (зниження показників зростання та/або маси тіла відповідно до віку)

Підвищення рівня тиреотропного гормону (ТТГ); підвищення рівня тиреоглобуліну.

Позитивний тест на антитиреоїдні антитіла

Травми, отруєння та ускладнення процедур

Запобіжні заходи

Застосування лікарського засобу як монотерапія гепатиту С неефективне.
Безпека та ефективність комбінованої терапії вивчена лише при комбінації рибавірину та інтерферону альфа-2b (пегінтерферону альфа-2b). Дані щодо комбінації з іншими інтерферонами відсутні. Недостатньо досвіду застосування рибавірину у пацієнтів із рецидивом після комбінованої терапії гепатиту С.
Гемоліз. Зниження рівня гемоглобіну до < 10 г/дл спостерігалося у 14% дорослих пацієнтів та 7% дітей, які отримували лікування Рибавірином у комбінації з пегінтерфероном альфа-2b або інтерфероном альфа-2b у клінічних дослідженнях.
Хоча рибавірин не безпосередньо впливає на серцево-судинну систему, анемія, пов'язана із застосуванням рибавірину, може призводити до погіршення функції серця та/або загострення симптомів коронарного захворювання. Тому рибавірин слід з обережністю застосовувати у пацієнтів із захворюваннями серця. Слід оцінювати стан серця перед початком лікування та протягом терапії. У разі виявлення будь-яких ознак погіршення терапія має бути припинена.
Захворювання серця. Пацієнтам із захворюваннями серця (застійна серцева недостатність, інфаркт міокарда або аритмії) рибавірин призначається лише після відповідного обстеження та під наглядом кардіолога.Гемоліз та анемія, що викликаються рибавірином, можуть призводити до посилення серцевої недостатності. Перед початком терапії Рибавірин необхідно провести ЕКГ-обстеження пацієнта. Аритмії при лікуванні Рибавірином мають надшлуночковий характер і піддаються звичайній терапії, не вимагають припинення лікування Рибавірином. Даних про застосування Рибавірину у дітей із захворюваннями серця немає.
Алергічні реакції. При розвитку анафілактичних реакцій (кропив'янка, ангіоневротичний набряк, бронхоспазм) застосування рибавірину слід негайно припинити та призначити відповідне лікування.
Застосування у пацієнтів з порушеннями функції печінки та нирок. У пацієнтів з печінковою недостатністю не потрібна модифікація дози Рибавірину. Усі пацієнти з печінковою недостатністю повинні перебувати під наглядом лікаря. При прогресуванні недостатності функції печінки лікування слід відмінити. При тяжкій дисфункції печінки або її декомпенсації Рибавірин протипоказаний.
При порушенні функції нирок з кліренсом креатиніну менше 50 мл/хв. Рибавірин протипоказаний.
лабораторні аналізи. Гематологічний (лейкоцитарна формула) та біохімічний контроль (електроліти, креатинін, трансамінази та сечова кислота) показників функції печінки та нирок слід проводити перед початком лікування, потім на 2 та 4 тижні лікування, і далі регулярно, за необхідності. Терапія Рибавірином може бути розпочата, якщо показники гемоглобіну становлять у дорослих >120 г/л (жінки), >130 г/л (чоловіки), >110 г/л (дівчата-підлітки) та >120 г/л (хлопчики-підлітки) ); при тромбоцитах не менше 100×10 9 у літрі, нейтрофілах – не менше 1,5×10 9 у літрі.
Моніторинг функції щитовидної залози. При появі симптомів порушення функції щитовидної залози (клінічна симптоматика, зміна рівня ТТГ) необхідно забезпечити корекцію порушень до початку терапії, в подальшому контролювати функцію щитовидної залози кожні 3 місяці.
Зростання та розвиток (діти та підлітки). При використанні у дитячому віці можливе виникнення затримки зростання, яке не супроводжується впливом на фізичний та статевий розвиток. Якщо можливо, лікування дитини слід проводити після пубертатного стрибка зростання, щоб знизити можливий негативний вплив.
Застосування в осіб із психічними порушеннями в анамнезі.
Психіка та центральна нервова система (ЦНС).
Тяжкі реакції з боку ЦНС, зокрема депресія, суїцидальне мислення або спроба суїциду, спостерігалися у деяких пацієнтів під час лікування Рібавірином у комбінації з інтерфероном альфа-2b, а також протягом 6-місячного періоду після припинення лікування. Про суїцидальне мислення при спробах суїциду повідомлялося частіше у дітей та підлітків, які отримували лікування комбінацією Рибавірину та інтерфероном альфа-2b, ніж у дорослих пацієнтів (2,4 % та 1 %) протягом лікування та 6-місячного періоду спостереження. Як і у дорослих, у дітей та підлітків також виникали інші побічні реакції з боку психіки (депресія, емоційна лабільність, сонливість). Інші реакції з боку ЦНС, що включають агресивну поведінку (іноді спрямовану проти інших як гоміцидальні ідеї), біполярні порушення, манія, сплутаність свідомості та зміна ментального статусу, спостерігалися при застосуванні інтерферонів альфа. Стан пацієнтів слід ретельно спостерігати щодо ознак та симптомів психічних порушень.При появі таких симптомів лікар повинен пам'ятати про потенційну серйозність цих побічних реакцій та розглянути питання про проведення відповідного лікування. Якщо симптоми психіки зберігаються або погіршуються, або спостерігається суїцидальне мислення або одержимість думкою про вбивство, рекомендовано припинити застосування Рибавірину та інтерферону альфа-2b або пегінтерферону альфа-2b, та спостерігати стан пацієнта, а за необхідності провести відповідне психіатричне лікування.
Пацієнти з важкими психічними станами нині чи анамнезі.
Якщо для дорослого пацієнта з тяжким психічним станом (нині або в анамнезі) лікування Рибавірином у комбінації з пегінтерфероном альфа-2b або інтерфероном альфа-2b є необхідним, його слід розпочинати лише після забезпечення відповідного індивідуального діагностичного та терапевтичного контролю психічного стану.
Застосування Рибавірину та інтерферону альфа-2b або пегінтрерферону альфа-2b у дітей та підлітків з тяжкими психічними станами (нині або в анамнезі) протипоказано.
Пацієнти, які вживають/зловживають психоактивними речовинами.
У пацієнтів із вірусним гепатитом З, які одночасно вживають психоактивні речовини (алкоголь, марихуана та інших.), високий ризик розвитку порушень із боку психіки чи загострення існуючого порушення психіки під час лікування інтерфероном альфа. Якщо у таких пацієнтів лікування інтерфероном альфа є необхідним, наявність психічних супутніх захворювань та потенціал для застосування інших речовин слід ретельно оцінити та вжити відповідних заходів перед початком терапії.Якщо необхідно, для оцінки стану, лікування та подальшого спостереження слід розглянути питання про міждисциплінарний підхід, включаючи психолога та нарколога. Стан пацієнта слід ретельно контролювати під час терапії та після припинення лікування. Рекомендовано раннє втручання щодо повторного виникнення чи розвитку психіатричних порушень та застосування психоактивних речовин.
Є повідомлення про порушення зубощелепної системи у пацієнтів, які отримують комбіновану терапію рибавірином та альфа-інтерферонами. Пацієнту необхідно ретельно чистити зуби 2 рази на день та регулярно проходити стоматологічне обстеження. Після блювання необхідно ретельно полоскати порожнину рота.
Зміни із боку зору. Рибавірин застосовується у комбінації з інтерферонами альфа. Про офтальмологічні порушення, включаючи крововилив у клітковину, ретинальні ексудати, набряк диска зорового нерва, нейропатію зорового нерва та обструкцію артерій або вен сітківки, що може призводити до втрати зору, рідко повідомлялося при комбінованому лікуванні з інтерферонами аль. У всіх пацієнтів перед лікуванням слід проводити офтальмологічне обстеження. Усім пацієнтам зі скаргами на зниження або втрату зору слід негайно провести повне офтальмологічне обстеження під час комбінованого лікування з інтерферонами альфа, рекомендовано періодично перевіряти зір, особливо у пацієнтів з вже наявними офтальмологічними порушеннями (наприклад, діабетична або гіпертензивна ретинопатія). У пацієнтів з появою або погіршенням перебігу офтальмологічного захворювання слід відмінити комбіноване лікування з альфа інтерферонами.
Потенціал посилення імуносупресії. У літературі повідомлялося про панцитопенію та пригнічення кісткового мозку, що виникали протягом 3 – 7 тижнів після застосування пегінтерферону та рибавірину одночасно з азатіоприном. Така мієлотоксичність мала оборотний характер через 4 – 6 тижнів після відміни антивірусної терапії вірусу гепатиту С та одночасно застосовуваного азатіоприну, а також не виникала знову після повторного індивідуального застосування будь-якого з препаратів.
Коінфекція вірусу гепатиту С та ВІЛ.
Мітохондріальна токсичність та лактацидоз.
Слід з обережністю проводити лікування у ВІЛ-позитивних пацієнтів з коінфекцією вірусу гепатиту С, які отримують терапію НДПТ (особливо диданозин та ставудин), одночасно з інтерфероном альфа-2b та рибавірином. У ВІЛ-позитивних пацієнтів, які отримують НДПТ, лікарі повинні ретельно контролювати маркери мітохондріальної токсичності та лактацидозу при застосуванні рибавірину.
Зокрема:
- одночасне застосування Рибавірину та диданозину не рекомендовано через ризик розвитку мітохондріальної активності;
- слід уникати одночасного застосування Рибавірину та ставудину, щоб обмежити ризик дублювання мітохондріальної токсичності.
Декомпенсація функції печінки у пацієнтів з коінфекцією вірусом гепатиту С та ВІЛ та прогресуючим цирозом.
У пацієнтів з коінфекцією та прогресуючим цирозом, які отримують високоактивну противірусну терапію (ВААРТ), може бути підвищений ризик декомпенсації функції печінки та смертельного наслідку. Додаткове лікування лише інтерфероном альфа або у комбінації з рибавірином може підвищувати ризик у цій групі пацієнтів.Інші вихідні фактори у пацієнтів з коінфекцією, які можуть бути пов'язані з високим ризиком декомпенсації функції печінки, включають лікування диданозином та підвищені концентрації білірубіну у сироватці крові. Стан пацієнтів, які отримують антиретровірусне та антигепатитне лікування, слід ретельно контролювати, оцінюючи показник Чайлд-П'ю під час лікування. У пацієнтів з прогресуванням захворювання до декомпенсації функції печінки слід негайно припинити антигепатитне лікування та переглянути антиретровірусну терапію.
Патологічні зміни гематологічних показників у пацієнтів із коінфекцією вірусом гепатиту С та ВІЛ.
У пацієнтів з коінфекцією вірусом гепатиту С та ВІЛ, які отримують лікування пегінтерфероном альфа-2b з рибавірином та HAART, може бути підвищений ризик розвитку патологічних змін гематологічних показників (нейтропенія, тромбоцитопенія та анемія) порівняно з пацієнтами, інфікованими лише вірусом гепатиту С. таких змін може бути усунено шляхом зниження дози, також слід часто контролювати гематологічні показники у цій групі пацієнтів.
У пацієнтів, які отримують лікування рибавірином та зидовудином, підвищений ризик розвитку анемії. З цієї причини одночасне застосування рибавірину та зидовудину не рекомендовано.
Пацієнти з малою кількістю CD4 клітин.
Щодо пацієнтів із коінфекцією вірусом гепатиту С та ВІЛ є лише обмежені дані щодо ефективності та безпеки (N = 25) при кількості СD4 менше 200 клітин/мкл. Тому потрібно з обережністю проводити лікування у пацієнтів із малою кількістю CD4-клітин.
Слід ознайомитись з інструкцією з медичного застосування антиретровірусного препарату щодо проявів та лікування при токсичності, специфічної для кожного препарату, а також потенціалу дублювання токсичності Рибавірину та пегінтерферону альфа-2b.

Застосування під час вагітності та лактації

Рибавірин не можна призначати вагітним. Терапію не слід розпочинати доки не будуть отримані дані про негативний результат тесту на вагітність. Рибавірин виявляє ембріотоксичну та тератогенну дію у тварин, змінює показники сперми вже в субтерапевтичних дозах. Необхідно оберігатися від незапланованої вагітності весь період лікування та протягом 6 місяців після його закінчення та проводити тести на вагітність.
Жінки дітородного віку та їх статеві партнери повинні користуватися контрацептивними засобами під час лікування та протягом 6 місяців (період, що дорівнює 150 періодам напіввиведення рибавірину) після лікування. Щомісяця протягом усього цього часу жінки, які отримують лікування, повинні виконувати тести на вагітність. Якщо вагітність настає в ході лікування або протягом 6-місячного періоду після лікування, пацієнтку слід проінформувати про значний ризик тератогенного впливу рибавірину на плід. Жінка повинна вдаватися до надійних методів контрацепції навіть у тому випадку, якщо лікування Рібавірином отримує не вона, а її статевий партнер через ризик його тератогенного впливу на сперму партнера.
Даних про надходження рибавірину та інтерферонів у молоко матері немає. Внаслідок можливості несприятливого впливу на дитину грудне вигодовування має бути припинено до початку терапії.

Вплив на здатність водіння автотранспорту та керування механізмами

Слід повідомити пацієнтів, що, якщо вони відчувають втому, сонливість або дезорієнтацію при комбінованому лікуванні Рибавірин слід відмовитися від керування автомобілем або керування механізмами.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами

Ферменти цитохрому Р450 беруть участь у метаболічних перетвореннях рибавірину. Рибавірин не пригнічує ферменти цитохрому Р450. Рибавірин не стимулює ферментативну активність печінки. Тому існує мінімальна ймовірність взаємодії з цитохромом Р450.
Не проводилися дослідження взаємодії рибавірину з іншими лікарськими засобами, крім пегінтерферону альфа-2b та інтерферону альфа-2b та антацидів.
Пегінтерферон альфа-2b та інтерферон альфа-2b. За даними фармакокінетичного дослідження, при неодноразовому сумісному застосуванні не було виявлено ознак взаємодії між Рибавірином та пегінтерфероном альфа-2b або інтерфероном альфа-2b.
Антациди. Біодоступність рибавірину в дозі 600 мг знижувалась при сумісному прийомі антацидного препарату, який містив сполуки магнію та алюмінію або симетикон; показник АUC зменшився на 14%. Можливо, зниження біодоступності у цьому дослідженні було спричинене затримкою транспортування Рибавірину або зміною рН. Вважається, що це взаємодія немає клінічного значення.
Аналоги нуклеозидів. Рибавірин in vitro виявив здатність до пригнічення фосфорилювання зидовудину і ставудину. Клінічна значимість цих даних остаточно не відома.Однак вони дають підставу вважати, що конкурентне застосування Рибавірину з зидовудином або ставудином може призвести до підвищення концентрації ВІЛ у плазмі. Тому рекомендовано ретельне моніторування рівнів концентрації РНК-ВІЛ у плазмі крові у хворих, які отримують лікування Рибавірином у комбінації з одним із цих двох засобів. При підвищенні рівня концентрації РНК-ВІЛ у плазмі застосування Рибавірину з інгібіторами зворотної транскриптази слід переглянути.
Застосування нуклеозидних аналогів окремо або у комбінації з іншими нуклеозидами може призвести до розвитку лактатацидозу. Рибавірин in vitro підвищує вміст фосфорильованих метоболітів пуринових нуклеозидів. Цей ефект може спричинити ризик виникнення лактатацидозу, викликаного пуриновими аналогами нуклеозидів (наприклад, диданозином або абакавіром). Не рекомендовано одночасне застосування Рибавірину та диданозину. Зафіксовано випадки розвитку мітохондріальної токсичності (лактатацидоз та панкреатит), деякі з них були летальними.
У ВІЛ-інфікованих пацієнтів, які отримують ВААРТ, зростає ризик виникнення лактоацидозу. Тому слід обережно застосовувати комбіновану терапію на фоні ВААРТ. Можливість взаємодії з Рибавірин зберігається протягом двох місяців (6 періодів напіввиведення рибавірину) після припинення застосування внаслідок тривалого періоду напіввиведення.
Доказів взаємодії Рибавірину з ненуклеозидними інгібіторами зворотної транскриптази або інгібіторами протеаз немає.