Вибір схеми ерадикаційної терапії при helicobacter pylori у разі необхідності повторного лікування

Лікування при інфекції Helicobacter pylori (Hp) можна вважати детально розробленим: за комбінацією лікарських засобів, їх дозами та тривалістю курсу воно стандартизоване. В Росії ця терапія затверджена у відповідних стандартах медичної допомоги та Формулярної системи. Національні рекомендації багатьох європейських країн та вітчизняні стандарти з діагностики та лікування при Нр засновані на алгоритмах, розроблених під егідою Європейської групи з вивчення цієї інфекції. Оскільки перші конференції з вироблення даного консенсусу пройшли в Маастріхті, рекомендації звуться Маастрихтських (конференції проходили в 1996, 2000 і 2005 рр.).

Схеми ерадикаційної терапії суворо регламентовані, здається, що таке лікування має викликати питань. Проте виконання будь-якого стандарту практично завжди супроводжується стовідсотковою ефективністю. Більшість найгостріших питань стосуються вибору схеми лікування після невдачі першої (а іноді другої та третьої) спроби.

Чому ж за Нр іноді потрібно проведення повторного курсу ерадикаційної терапії (в англомовній літературі для його позначення використовують термін «терапія другої, третьої лінії»)? Як показник, що свідчить про оптимальність схеми лікування, всі рекомендації Маастрихту [9, 16, 17] називають 80% ерадикацію Нр. Це означає, що відсоток ерадикації мікроорганізму за критерієм intention-to-treat повинен дорівнювати або перевищувати 80%.Цей «цільовий» відсоток успішної ерадикації запропонований на підставі аналізу даних багатьох клінічних досліджень різних схем лікування, їх доступності та переносимості; він враховує і характеристики Нр (чутливість мікроорганізму до лікарських засобів, особливості довкілля). Стабільно високий відсоток знищення мікроорганізму має бути легко відтворюваний при лікуванні у різних популяціях та різних регіонах та країнах.

Вирішальне значення має, безумовно, терапія першої лінії, яка має бути націлена на досягнення ерадикації Hр у максимальної кількості хворих. Як терапія першої лінії Маастрихтські рекомендації III пропонують наступні трикомпонентні схеми лікування (табл. 1): інгібітор протонної помпи у стандартному дозуванні 2 рази на день+кларитроміцин – 500 мг 2 рази на день+амоксицилін – 1000 мг 2 рази на день 400 або 500 мг 2 щодня. Мінімальна тривалість потрійної терапії - 7 днів, проте виявилося, що для даної схеми ефективніший 14-денний курс лікування (на 12%; 95% довірчий інтервал - ДІ: 7-17%) [12]. Тим не менш, 7-денна потрійна терапія може бути визнана прийнятною, якщо місцеві дослідження показують, що вона високоефективна. Рекомендується однакова терапія першої лінії всім країн, хоча у різних країнах можуть бути схвалені різні дози лікарських засобів [17].

Таблиця 1. Схеми стандартної потрійної терапії при НР

Чотирьохкомпонентна схема лікування включає інгібітор протонної помпи в стандартній дозі 2 рази на день+вісмуту субсаліцилат/трикалію дицитрат – 120 мг 4 рази на день+метронідазол – 500 мг 3 рази на день+тетрациклін – 500 мг 4 рази на день. 2). У Маастрихтських рекомендаціях ІІ за чотирикомпонентною схемою було закріплено позицію терапії другої лінії [16]. Одне з нових положень Маастрихтських рекомендацій ІІІ – можливість застосування такої схеми у певних клінічних ситуаціях, як терапії першої лінії (альтернативна терапія першої лінії) [17].

Таблиця 2. Схеми чотирикомпонентної ерадикаційної терапії при НР

Чому зазнали змін уявлення про оптимальну терапію першої лінії в Маастрихтських рекомендаціях? Чому пошук найкращих режимів лікування не припиняється? З'явилися результати клінічних досліджень стандартної потрійної терапії (інгібітор протонної помпи + амоксицилін + кларитроміцин) у різних країнах, згідно з якими «цільова» ерадикація не досягається, тобто. вона нижче 80% [14]. Найбільш значуща причина зниження ефективності стандартної ерадикаційної терапії – резистентність мікроорганізму до антимікробних агентів. У Маастрихтських рекомендаціях ІІІ велика увага приділена питанням планування лікування залежно від чутливості Hp до антибактеріальних засобів.Так, комбінація «інгібітор протонної помпи+кларитроміцин+амоксицилін або метронідазол» залишається рекомендованою терапією першої лінії для популяцій із частотою резистентних штамів до кларитроміцину менше 15–20%. У популяціях з частотою резистентності до метронідазолу менше 40% краще схема «інгібітор протонної помпи+кларитромі-цин+метронідазол» [17].

Зупинимося докладніше на проблемі резистентності до антибіотиків Hp. Згідно з міжнародними даними, резистентність Нр до амоксициліну або дорівнює 0 або вона менше 1%. Є дуже рідкісні повідомлення формування резистентності через мутації pbp-1A-гена. Таким чином, резистентність до амоксициліну – вкрай рідкісне явище, яке не має клінічного значення. Таку ж рідкість є резистентністю до тетрацикліну, яка в багатьох країнах взагалі не описана. Вона обумовлена ​​мутацією 3 суміжних нуклеотидів у гені 16S rRNA (AGA 926–928→TTC). За експериментальними даними, якщо мутація виникає лише в 1 або 2 з цих нуклеотидів, резистентність клінічно незначна; лише потрійна мутація призводить до стабільної резистентності, яка здатна вплинути на результати лікування [18].

Принципове значення має чутливість Hp до кларитроміцину та метронідазолу. Кількість резистентних штамів Hp до кларитроміцину, за даними європейського мультицентрового дослідження, в середньому становить 9,9% (95% ДІ: 8,3–11,7). Виявлено суттєві відмінності цього показника: у країнах Північної Європи частота резистентності до кларитроміцину низька (4,2%; 95% ДІ: 0–10,8%); у Центральній та Східній Європі вона вища (9,3%; 95% ДІ: 0–22%) і найвища – на півдні Європи (18%; 95% ДІ: 2,1–34,8%) (рис. 1 ) [13]. Ризик виникнення резистентності до кларитроміцину пов'язаний із частотою призначення макролідів у цій групі населення.У зв'язку з тим, що в ряді європейських країн у педіатричній практиці широко призначали макроліди з приводу, наприклад, респіраторних захворювань, частота резистентності штамів Hp до кларитроміцину у дітей дуже висока, що робить проблемою вибір тактики ерадикаційної терапії.

Мал. 1. Поширеність штамів Hp, резистентних до макролідів, у європейських країнах (за Glupczynski Y. та співавт., 2000)

Відповідальна за резистентність до кларитроміцину мутація гена 23S rDNA, що веде до порушення просторової конфігурації рибосоми. Визнано, що вона сприяє розвитку перехресної резистентності до макролідних антибіотиків; разом з тим не ясно, чи всі макроліди, що різними шляхами проникають у слизову оболонку шлунка, можуть призводити до селекції резистентних штамів in vivo.

Різні дані про вплив резистентності до кларитроміцину на результати ерадикаційної терапії. Максимальний з описаних ефектів наступний: 87,8% ерадикації Hp за наявності чутливих штамів, 18,3% за наявності резистентних штамів [18].

Кількість штамів Hp, резистентних до метронідазолу, у Європі та США коливається від 20% до 40%. Відомо, що в країнах, що розвиваються, число метронідазолрезистентних штамів вище. Найбільше значення для селекції резистентних штамів має застосування метронідазолу у популяції. Механізм формування резистентності до метронідазолу остаточно не зрозумілий: підозрюють зміни гена rdxA, але точні мутації невідомі [18].

Спостереження (1996–2001) за динамікою резистентності до похідних нітроімідазолу (метронідазол), макролідів (кларитроміцин) та β-лактамів (амоксицилін) у штамів Hp, виділених у Москві, показало, що вона відрізняється від такої в Європі (рис. 2). Так було в дорослої популяції рівень первинної резистентності Hp до метронідазолу вже 1996 р. перевищив середньоєвропейський показник (25,5%) і становить 36,1%. Протягом 1996-1999 років.відзначалося збільшення числа первинно-резистентних штамів Hp до метронідазолу, а потім воно не виявлялося [2].

Мал. 2. Динаміка резистентності (в %) до метронідазолу, кларитроміцину та амоксициліну у штамів Hp, виділених від дорослих у Москві в 1996-2001 рр. (Кудрявцева Л., 2004)

На відміну від даних, отриманих у Європі в 1996 р., де в дорослій популяції рівень первинної резистентності Hp до макролідів (кларитроміцин) становив 7,6%, у Москві на той час штамів Hp, резистентних до цього антибіотика, виявлено не було. Відносний приріст кількості штамів Hp, що є первинно резистентними до кларитроміцину, серед дорослої популяції за 1-й рік спостереження становив 8%, за 2-й – 6,4%, за 3-й – 2,7%. У 2000 р. рівень резистентності Hp до кларитроміцину дещо знизився: якщо 1999 р. він становив 17,1%, то 2000 р. – 16,6%. У 2001 р. намітилася очевидна тенденція до зниження цього показника (13,8%).

У 1996 р. у Москві було виділено 3 штами Hp, резистентних до амоксициліну; надалі такі знахідки не повторювалися, і ці дані вважатимуться єдиними у Росії унікальними [2].

Останні доступні дані про чутливість Hp до антибіотиків у Москві відносяться до 2005 р.: у дорослих кількість штамів резистентних до метронідазолу склала 54,8%, до кларитроміцину - 19,3%; у дітей – відповідно 23,8 та 28,5% (Кудрявцева Л., 2006: персональне повідомлення).

Таким чином, виходячи з останніх даних, у Росії склалися несприятливі умови для проведення стандартної потрійної терапії внаслідок високих показників резистентності Нр і до кларитроміцину, і до метронідазолу. Проте результати вітчизняних клінічних досліджень свідчать про більше значення для наслідків терапії в нашій країні резистентності до метронідазолу, ніж до кларитроміцину. Надзвичайне поширення штамів, резистентних до метронідазолу, значно обмежує використання антибактеріального агента.Так, за даними В. Івашкіна і співавт., В контрольованому дослідженні схема «інгібітор протонної помпи + амоксицилін + метронідазол» (схвалена Маастрихтськими рекомендаціями I і виключена їх другим переглядом) була успішною лише в 30% випадків [1]. Що ж до резистентності до макролідів, слід пам'ятати, що контингент хворих, з біопсійного матеріалу яких були виділені штами для визначення резистентності, був особливий, зокрема серед них було багато стаціонарних пацієнтів. Крім того, при аналізі штамів, отриманих від осіб, які проживають у різних містах РФ, було виявлено суттєві відмінності. Так, штамів Hp, резистентних до кларитроміцину, в Абакані зареєстровано не було (табл. 3) [2]. Це змушує припустити, що їх поширеність за межами Москви та Санкт-Петербурга нижча за середньоєвропейський рівень.

Таблиця 3. Частота антибіотикорезистентності Hp у різних містах Росії у 2001 р. (Кудрявцева Л. та співавт., 2004)

% резистентних штамів

Не слід забувати, що забезпечують високий відсоток знищення Нр як антибактеріальні компоненти схеми лікування, а й інгібітори протонної помпи. Було переконливо доведено, що без інгібітору протонної помпи при застосуванні лише 2 тих же антибіотиків у тих же дозах ерадикація Нр знижується на 20–50%. Саме інгібітори протонної помпи є базисними препаратами схеми, забезпечуючи шляхом потужного придушення шлункової секреції сприятливі умови для реалізації дії антибіотиків. Якщо якість інгібітора протонної помпи низька і він мало впливає на інтрагастральний рН, то відсоток ерадикації мікроорганізму не досягатиме «цільового» рубежу. З іншого боку, високий антихелікобактерний ефект свідчить про успішний контроль шлункової секреції інгібітором протонної помпи та якість цього лікарського засобу.

У великій кількості вітчизняних клінічних досліджень продемонстровано успішність стандартної потрійної терапії навіть за її 7-денної тривалості. Так, у роботі Ст. Пасічникова та співавт. (2004) хворі з загостренням виразкової хвороби дванадцятипалої кишки (92 особи) отримували стандартну потрійну терапію протягом 7 днів: Омез® (омепразол, «Д-р Редді'с Лабораторіс Лтд.») у дозі 40 мг/добу у поєднанні з амоксицилі (2000 мг/добу) та кларитроміцином (1000 мг/добу). Потім була проведена рандомізація: пацієнти 1-ї групи продовжували отримувати омепразол (40 мг на добу) ще 2 тижні; пацієнти 2-ї групи не отримували жодного лікування. Ерадикація Hp була успішною у 82,6% хворих (intention-to-treat; per protocol – 91,6%). У 1-й групі вона склала 84,2% (intention-to-treat; per protocol – 92,8%), у 2-й – 82,2% (intention-to-treat; per protocol – 90,2%) ). Принципове значення має той факт, що загоєння виразки досягнуто у 91,5% хворих, які отримували монотерапію Омезом після антихелікобактерного курсу, і у 93,3% хворих, які отримували тільки тижневий курс ерадикації Hp і ніякого лікування надалі [4]. Таким чином, у цьому дослідженні 7-денна стандартна потрійна терапія сприяла досягненню «цільового» відсотка ерадикації і навіть загоєнню виразки навіть без продовження монотерапії омепразолом, що опосередковано свідчить про ефективність антихелікобактерного курсу.

Робляться різні спроби підвищити ефективність стандартної потрійної терапії. Так, є дані, що поєднання антихеликобактерной схеми з пробіотиком призводить до підвищення показника ерадикації Hp і знижує частоту небажаних явищ [10, 20]. Нещодавно в Москві було здійснено дослідження з додаванням до стандартної потрійної терапії пребіотика лактулози (Нормазі). Омез® (40 мг на добу) у поєднанні з амоксициліном (2000 мг на добу) та кларитроміцином (1000 мг на добу) призначали на 12 днів і в одній групі хворих поєднували з Нормазе.Ерадикація Hp у цій групі досягнута у 85% випадків, в іншій – у 90% випадків (відмінність недостовірна). Незважаючи на те, що лактулоза не сприяла збільшенню ерадикації Hp (відсоток все ж таки перевершив «цільовий» рубіж), вона зменшила частоту порушень випорожнень і метеоризм [3].

Терапія першої лінії – стандартна потрійна - Не втратила актуальності для Росії. Від точного дотримання цього стандарту лікарем та пацієнтом залежить успіх ерадикації Нр. Чим вищий її показник, тим менша ймовірність повторного лікування. Найбільш обґрунтованим способом підвищення ефективності стандартної потрійної терапії слід визнати збільшення її тривалості до 14 днів [7, 11, 12].

Як потрібно планувати терапію другої лінії при невдачі застосування першої лінії? Слід уникати призначення антибіотиків, які пацієнт отримував. Це – один із основних (але не загальновизнаних) постулатів, на яких будується таке планування [7]. З погляду експертів – авторів Маастрихтських рекомендацій III, найбільш правильним вибором у цій ситуації є квадротерапія з препаратом вісмуту [17]. Такого ж висновку дійшли й автори Американських рекомендацій щодо діагностики та лікування Hp [7]. При аналізі кількох десятків клінічних досліджень із застосуванням квадротерапії як терапія другої лінії середній показник ерадикації мікроорганізму становив 76% (60–100%) [15]. Дана схема доступна, відносно дешева та ефективна. До її недоліків відносять велику кількість таблеток і капсул, які доводиться приймати щодня (до 18 штук на добу), чотириразовий режим дозування і небажані явища, що порівняно часто розвиваються [7].

У деяких країнах препарати вісмуту недоступні, і як схеми другої лінії Маастрихтські рекомендації III пропонують варіанти потрійної терапії: інгібітор протонної помпи та амоксицилін, а як антибактеріальний агент фігурують тетрациклін або метронідазол [17].У Росії немає систематизованого досвіду використання таких схем, хоча є дані про дуже низьку ефективність 7-денної потрійної терапії: інгібітор протонної помпи+амоксицилін+метронідазол [1].

Як терапію третьої лінії Маастрихтські рекомендації III позиціонують потрійну терапію з представником рифаміцинів – рифабутином – та хінолонів – левофлоксацином.

У групі хворих з невдалим курсом стандартної потрійної терапії 12-денне лікування інгібітором протонної помпи в поєднанні з амоксициліном і рифабутином (150 мг) призвело до ерадикації Hp у 91% випадків, причому доведена резистентність до метронідазолу [5]. Приваблива сторона застосування рифабутину – дуже мала можливість формування резистентності щодо нього Hp (описана лише у поодиноких випадках). Механізм формування резистентності (перехресної до всіх рифаміцинів) – це точкова мутація rpoB-гену [18]. Маастрихтські рекомендації III наполягають на обережному призначенні цього антибіотика, оскільки його широке застосування може спричинити селекцію резистентних штамів Mycobacteria.

Зручною у застосуванні та досить ефективною здається потрійна терапія з левофлоксацином: інгібітор протонної помпи у стандартній дозі двічі на добу у поєднанні з амоксициліном (2000 мг/добу) та левофлоксацином (500 мг/добу). Як терапія другої лінії після невдалої стандартної потрійної терапії ця схема дає високий результат [8]. Але із застосуванням левофлоксацину пов'язана проблема формування резистентності до хінолонів внаслідок цілого ряду мутацій гена gyrA. У нещодавно опублікованому французькому дослідженні, в якому вивчали велику кількість штамів Hp, резистентність виявлена ​​у 17,2% їх [6]. У роботі італійських авторів (із набагато меншою кількістю вивчених штамів) резистентність до левофлоксацину встановлена ​​у 30,3% випадків; показник успішної ерадикації чутливого до цього антибіотика мікроорганізму – 75% проти 33,3% за наявності резистентності [19].

В останніх рекомендаціях експертів та оглядах з цієї проблеми дуже пильну увагу приділяють новій схемі ерадикації Hp – послідовної терапії [7, 10, 11, 14]. Курс послідовної терапії займає 10 днів: на перші 5 днів призначають інгібітор протонної помпи у стандартній дозі двічі на добу у поєднанні з амоксициліном (2000 мг на добу); потім протягом ще 5 днів – інгібітор протонної помпи у стандартній дозі двічі на добу у поєднанні з кларитроміцином (1000 мг на добу) та тинідазолом (1000 мг на добу). В італійському дослідженні [21] при послідовній терапії ерадикація Hp (intention-to-treat) склала 91 проти 78% групи порівняння (10-денна стандартна потрійна терапія). У групі пацієнтів, інфікованих штамами, резистентними до кларитроміцину, цей показник досяг 89 проти 29%.

Для виключення невдачі в ерадикації Hp стандартну потрійну терапію слід призначати у повному обсязі за дозами та за можливості – на 14 днів. Вибір схем лікування у разі невдачі терапії першої лінії є досить широким і дозволяє врахувати індивідуальні особливості пацієнта.

ЛІТЕРАТУРА
1. Івашкін В. Т., Лапіна Т. Л., Бондаренко О. Ю. та співавт. Азітроміцин в ерадикаційній терапії інфекції Helicobacter pylori: підсумки клінічного випробування та фармако-економічні аспекти // Ріс. журн. гастроенти., гепатол., Колопроктол. - 2001; XI: 2 (додаток № 13б); 58–63.
2. Кудрявцева Л. В. Регіональні генотипи та рівні резистентності до антибактеріальних препаратів Helicobacter pylori. Автореф. … докт. мед. наук. - М., 2004. - С. 40.
3. Мінушкін О. Н., Звєрков І. В., Ардатська М. Д. та співавт. Ерадикаційне лікування з нормазою виразкової хвороби дванадцятипалої кишки, асоційованої з Helicobacter pylori // Клин. перспективи гастроентерології, гепатології - 2007; 5: 21-25.
4. Пасічников В. Д., Мінушкін О. Н., Алексєєнко С. А. та співавт. Чи є ерадикація Helicobacter pylori достатньою для загоєння виразок дванадцятипалої кишки? // Клин.перспективи гастроентерології, гепатології - 2004; 5: 27-31.
5. Borody TJ, Pang G., Wettstein A. R. et al. Ефективність і захист rifabu-tin-containing «rescue-therapy» для рецидиву Helicobacter pylori infection // Aliment. Pharmacol. Ther. - 2006; 23: 481-488.
6. Cattoir V., Nectoux J., Lascols C. та ін. Update on fluoroquinolone resistance in Helicobacter pylori: нові mutations, що беруть участь у репресії і першому описі gyrA polymorphism associated with hypersusceptibility // Int. J. Antimicrob. agents. - 2007; 29: 389-396.
7. Chey W. D. Wong B. C. Y. et al. American College of Gastroenterology Guideline на управлінні Helicobacter pylori infection // Am. J. Gastroent. - 2007; 102: 1808-1825.
8. Cheng H. C., Chang W. L., Chen W. Y. та ін. Levofloxacin-розташовують трипельну терапію до ерозії природного H. pylori після несподіваного конвенційного трипельного терапія // Helicobacter. - 2007; 12: 359-363.
9. Сучасний європейський поняття в управлінні Helicobacter pylori infection. The Maasticht Consensus Report. The European Helicobacter pylori study group (EHPSG) // Gut. - 1997; 41: 8–13.
10. Di Mario F., Cavallaro L. G., Scarpignato C. 'Rescue' therapies для управління Helicobacter pylori infection // Dig. Dis. - 2006; 24: 113-130.
11. Egan BJ, Katicic M., O'Connor HJ et al. Treatment of Helicobacter pylori // Helicobacter. - 2007; 12: 31-37.
12. Ford A., Moayyedi P. Як можна поточних стратегій для Helicobacter pylori eradication therapy be improved? // Can. J. Gastroenterol. - 2003; 17 (Suppl. B): 36–40.
13. Glupczynski Y., Megraud F., Lopez-Brea M. et al. European multicenter survey of vitro antimicrobial resistance in Helicobacter pylori // Eur. J. Clin. Microbiol. Infect. Dis. - 2000; 11: 820-823.
14. Graham D. Y., Lu H., Yamaoka Y. На карті статі Helicobacter pylori therapy // Helicobacter. - 2007; 12: 275-278.
15. Hojo M., Miwa H., Nagahara A. та ін.Пооled analysis на ефективність двохсекундних змін регіонів для Helicobacter pylori infection // Scand. J. Gastroenterol. - 2001; 36: 690-700.
16. Malfertheiner P., Megraud F., O`Morain C. та ін. Сучасний поняття в управлінні Helicobacter pylori infection - Maasticht 2 – 2000 Consensus Report // Aliment. Pharmacol. Ther. - 2002; 16: 167-180.
17. Malfertheiner P., Megraud F., O`Morain C. та ін. Сучасний поняття в управлінні Helicobacter pylori infection: Maasticht III Consensus Report // Gut. - 2007; 56: 772-781.
18. Megraud F. H. pylori antibiotic resistance: prevalence, importance, і advances in testing // Gut. - 2004; 53: 1374-1384.
19. Perna F., Zullo A., Ricci C. та ін. Levofloxacin-основний трипельний терапія для Helicobacter pylori re-treatment: роль bacterial resistance // Dig. Liver. Dis. - 2007; 39: 1001-1005.
20. Tong JL, Ran ZH, Shen J. et al. Meta-analysis: ефект пов'язання з probiotics на eradication rates and adverse events during Helicobacter pylori eradication therapy // Aliment Pharmacol Ther. - 2007; 15: 155-168.
21. Vaira D., Zullo A., Vakil N. та ін. Sequential therapy versus standard triple-drug therapy для Helicobacter pylori eradication: randomized trial // Ann. Intern. Med. - 2007; 146: 556-563.