Рак нирки

Злоякісні пухлини нирок є основною проблемою онкоурології, оскільки вони становлять 2,6% усіх новоутворень у людини. Новоутворення в нирці - це злоякісна пухлина, що розвивається з тканини нирки або тканини балії. Близько 90% злоякісних пухлин розвиваються з тканини (паренхіми) та називаються нирково-клітинний рак (синонім нирково-клітинна карцинома). Ризик появи новоутворення нирки зростає після 40 років і максимум досягає до 70 років. Рак нирки у жінок зустрічається в 3 рідше, ніж у чоловіків, при цьому останні відзначають низький відсоток виживання.

Довгий час пухлина не проявляє себе і в більшості випадків виявляється випадково при ультразвуковому дослідженні. Цим пояснюється збільшення виявляння на пізніх стадіях, тому у частини хворих при первинній діагностиці визначаються віддалені метастазищо є несприятливим прогностичним ознакою. У 25% пацієнтів виявляють місцево-поширену пухлину, у 30% – метастатичний процес. Пухлина розміром 4 см - показання до хірургічного втручання. Раннє виявлення хвороби (І та ІІ стадія) збільшує шанси на сприятливі результати після оперативного лікування. Код раку нирки за МКБ 10 С64.

Патогенез

Вивчаються молекулярно-генетичні чинники патогенезу захворювання. Виділено онкогени та відкрито генетичні синдроми, пов'язані з сімейними та спорадичними формами раку. Процес утворення пухлини запускається генами — порушується баланс між транскрипцією «небезпечних», генів, що мутували, і знижується транскрипція генів, що стримують процес утворення пухлинних клітин.Вважається, що джерело розвитку раку нирки - клітини звивистих канальців, що характерно для світлоклітинного та папілярного варіанта раку. Але джерелом можуть бути і клітини збиральних трубочок – таке походження мають хромофобні пухлини.

Найчастіше злоякісних утворень нирок відзначається мутація гена VHL. Ця мутація запускає процес ангіогенезу (утворення нових судин) та гіпоксії. Пухлинний ангіогенез – головна характеристика ракової клітини. Мутація гена mTOR також є значним механізмом канцерогенезу. Білок mTOR – основний регулятор метаболізму в клітині та зайва його активація викликає посилений білковий синтез та безконтрольний поділ клітин (перетворення на ракові), тому інгібітори mTOR ефективні у лікуванні раку. Сімейні форми раку розвиваються при мутаціях в одному алелі гена, а спорадичні - при мутаціях у двох алелях одного гена і це може статися в будь-якому віці (частіше в літньому віці).

Класифікація

Будь-яку пухлину нирки, що має свої судини, розглядають як рак і остаточний діагноз ставиться при гістологічному дослідженні після видалення пухлини (вивчається клітинний пухлинний склад). Зустрічається також двостороннє ураження нирок, яке може бути синхронним (одночасно у двох нирках) та метахронним (розвивається в іншій нирці через півроку та більше).

По морфології виділяють кілька видів раку нирки:

• світлоклітинний;
• папілярний;
• хромофобний;
• онкоцитарний;
• рак збірних проток;
• ангіоміоліпому;
• світлоклітинний/хромофобний.

Згідно з гістологічними дослідженнями 92% пухлин становить нирково-клітинний рак (синонім нирково-клітинна аденокарцинома).З усіх перелічених гістологічних форм до нирково-клітинного відносяться перші три типи зі списку.

• Світлоклітинний рак нирки. Цей варіант зустрічається у 75% випадків, має чітко окреслені межі, але капсула частіше відсутня. На розрізі пухлина золотисто-жовтого кольору з наявністю крововиливів та некрозу. При дослідженні генів виявляються мутація гена Гіппеля-Ліндау та втрата хромосоми 3р. Світлоклітинний рак має гірший прогноз, ніж папілярний та хромофобний, оскільки відрізняється високим метастатичним потенціалом.
• Папілярний рак нирки. Це менш поширений варіант, що займає 2 місце серед інших. Папілярний рак поділяється на два типи. Перший тип обумовлений спадковими мутаціями, а другий з активацією певного сигнального шляху. Пухлина першого типу добре окреслена, має жовтий або коричневий колір та псевдокапсулу. У порівнянні зі світлоклітинним варіантом цей виявляють у локалізованій стадії і без метастазів, тому відрізняється вищою виживання. Перший тип зустрічається частіше і має більш сприятливий прогноз, ніж другий тип. На КТ у центральних областях визначають ділянки зниженої густини, які оточені пухлинною тканиною. Папілярна карцинома буває двосторонньою і відрізняється кращим виживанням, ніж світлоклітинний тип пухлини.
• Хромофобний варіант. Зустрічається у 5% випадків. Це щільне, обмежене утворення, яке не має капсули. Характерними генетичними змінами є відсутність багатьох хромосом (до 8). Прогноз найкращий у порівнянні з попередніми видами та багато пацієнтів живуть до 10 років.

За видами гістологічного диференціювання виділяються:

• GX - ступінь диференціювання не встановлено;
• G1 - високий ступінь;
• G2 - середня;
• G3 - низька;
• G4 – недиференційований рак.

За поширеністю первинної пухлини (T):

• Т1 - пухлина до 7 см і обмежена ниркою;
• Т1 а - менше 4см і обмежена ниркою;
• Т1 b - 4-7 см і обмежена ниркою, тобто якщо пухлина 5 см - це T1b;
• Т2 - розміри більше 7 см, але пухлина не виходить за межі нирки;
• Т3 - пухлина поширена на наднирковий залози та ниркову вену, при цьому не проростає
  ниркову фасцію, поділяється на Т3а та Т3b.
• Т4 - поширення пухлини за межі ниркової фасції, при цьому можливе
  поширення на товстий та тонкий кишечник, печінку та підшлункову залозу.

Важливою характеристикою будь-якої пухлини є метастазів. Метастазування відбувається по крові чи лімфатичних шляхах. У 25% пацієнтів метастази виявляються при первинному поводженні та виживання таких пацієнтів 1–2 роки. У 30-50% пацієнтів метастази з'являються у різні терміни після видалення нирки. Прогноз у таких пацієнтів кращий. Найчастіше метастазами уражаються легкі, лімфатичні вузли, кістки, печінка, надниркові залози, інша нирка і головний мозок.

Поразка метастазами лімфовузлів воріт нирки та параоартальних у класифікації позначається N, а віддалені метастази – М.

• N0 - відсутні метастази в лімфовузлах;
• N1 - метастази в одному вузлі до 2,5 см;
• N2 - метастази в декількох вузлах більше 2,5 см;
• М0 - віддалені метастази відсутні;
• М1 – наявність віддалених метастазів.

На основі системи TNM комплексно оцінюються стадії раку, що враховують розмір пухлини, залучення лімфатичних вузлів та наявність метастазів до органів. Класифікацію TNM доповнено у 2017 р.

• Стадія 1. Розмір пухлини до 4-7 см, залежно від підстадій.Пухлина обмежена капсулою. Виживання протягом п'яти років на цій стадії 81%.
• Стадія 2. Розмір пухлини 7-10 см залежно від підстадій. Пухлина обмежена капсулою нирки.
• Стадія 3. Розповсюдження пухлини на вени (ниркову або порожнисту), жирову тканину, навколишню нирку. При 3 ступені відзначається поширення процесу на регіональні лімфовузли. Виживання 52%.
• Стадія 4. Поширення пухлини за межі капсули нирки надниркових залоз, лімфовузли, метастази у віддалених органах. П'ятирічна виживання на тій стадії найнижча і
  складає 8%.

Причини

Остаточно причин не встановлено, але є кілька чинників ризику розвитку
новоутворення, на які потрібно звернути увагу і, якщо можна, вплинути на них.

• Спадковість та генетичні фактори. Генетичні фактори виявляються при
  сімейних форм раку (синдром Гіпель-Ліндау, Бурнвіля-Прінгла). Для цих випадків характерна поява пухлини в молодому віці, часто у двох нирках та множинні осередки. При світлоклітинному раку відзначається делеція хромосоми 3р та мутація гена VHL. При папілярній формі виявляється втрата Y хромосоми і трисомії по семи різних хромосом.
• Стать і вік. Максимум захворюваності наголошується до 70 років. Чоловіки хворіють на два
  рази частіше.
• Куріння. Це з найбільш значних чинників. Ризик появи пухлини у курців
  збільшується до 60%, якщо порівнювати з такими, що не палять. При відмові куріння ризик знижується. Ризик збільшується зі збільшенням дози нікотину та стажу курців. Для жінок куріння має менше значення.
• Ожиріння. Дослідженнями доведено негативний вплив надмірної ваги на
  ймовірність розвитку пухлини.Ожиріння підвищує частоту розвитку раку на 20%. Важливий
  як надмірна вага, а й його коливання. Механізм впливу ожиріння до кінця не
  з'ясовано. Вважають, що це пов'язано з підвищенням рівня ендогенних естрогенів та підвищеною активністю інсуліноподібного фактора зростання.
• Лікарські препарати. Поява нирково-клітинного раку пов'язують із застосуванням
  діуретичних препаратів та
  фенацетинвмісних препаратів (седалгін, аскофен, кофіцил, новомігрофен, піркофен, теофедрін, цитрамон, фенальгін).
• Захворювання нирок. Достовірно збільшується частота захворюваності на рак при сечокам'яній хворобі та кістах нирок. Підвищений ризик є у пацієнтів у термінальній стадії ХНН, які перебувають на гемодіалізі.
• Артеріальна гіпертензія. Ризик розвитку раку при підвищеному тиску збільшується на 20%. При цьому не зрозуміло — чи сама гіпертензія впливає на розвиток пухлини або прийом гіпотензивних препаратів.
• Цукровий діабет. Деякими дослідженнями доведено збільшення захворюваності на рак при цукровому діабеті.
• Гормональні чинники Вплив естрогенів на розвиток карциноми нирки доведено
  лише у тварин.
• Підвищений рівень холестерину.
• Живлення. Збільшення частоти виникнення раку відзначається при вживанні маргарину, м'яса та олії. Можливо, значення мають продукти, а речовини, які утворюються за її приготуванні. Канцерогенну дію мають гетероциклічні аміни, які утворюються при температурній обробці м'яса. Вплив кави, чаю та алкоголю не вивчався.
• ПрофесіяЗ одного боку, нирково-клітинний рак — це не професійне захворювання, але з іншого боку, доведено підвищений ризик захворювання у осіб, які працюють з барвниками, солями важких металів, нафтою, отрутохімікатами, нітрозосполуками, азбестом та трихлоретиленом.

Симптоми

Найчастіше захворювання протікає безсимптомно. Характерні симптоми - біль, поява крові в сечі та визначення пухлини при пальпації зустрічаються рідко або вже на
розгорнутої стадії. Симптоми раку нирки найчастіше виникають на пізніх стадіях. Першими привертають увагу такі ознаки, як біль і наявність крові в сечі. Болі в попереку з'являються при проростанні пухлини в навколишні тканини та органи або здавлюванні їх. У деяких хворих можуть бути напади ниркової кольки через закупорку сечоводів кров'ю, що згорнулася. Гострий біль з'являється при крововиливі в пухлину та розриві її з утворенням заочеревинної гематоми. Поява крові у сечі протікає без болю – відходять згустки червоподібної форми.

При раку нирки у половини хворих спостерігаються паранеопластичні синдроми, пов'язані з підвищеною продукцією біологічно активних речовин. Реніна, еритропоетину, простагландинів, а також гормонів (інсулін, паратгормон, хоріонічний гонадотропін). Тому у хворих підвищується рівень еритроцитів, кальцію. Часто запитують, чи може терпіти? Так, може, оскільки гіпертермія відноситься до паранеопластичних симптомів. Проявом паранеопластичного синдрому є амілоїдоз (Відкладення в тканинах білково-полісахаридної речовини амілоїду).Після видалення пухлини паранеопластичні симптоми зникають, але з'являються знову при рецидиві пухлини або появі віддалених метастазів.

Симптоми раку нирок у жінок, крім вищеописаних, можуть включати артеріальну
гіпертензіющо пов'язано з секрецією пухлиною реніну або закупоркою нею сечоводу. Також відзначається здавлення нижньої порожнистої вени - з'являються набряки ніг, тромбоз вен нижніх кінцівок та розширення вен живота. Нижня порожниста вена здавлюється пухлиною, лімфовузлами або є наслідком пухлинного тромбозу, який зустрічається у половини хворих.

Основні симптоми раку нирок у чоловіків не відрізняються від жінок, але мають деякі особливості. Ці ознаки включають розвиток варикоцеле (Розширення вен насіннєвого канатика), яке пов'язане зі здавленням пухлиною яєчкової вени. Варікоцеле зустрічається у 3% чоловіків.

Особливе місце займають симптоми, пов'язані із метастазуванням. Поразка метастазами легень проявляється постійним кашлем та кровохарканням. При ураженні мозку швидко наростають неврологічні симптоми (порушення слуху, зору, парези, порушення чутливості). Кісткові метастази проявляються вираженим болем, переломами, здавленням спинного мозку. При множинних метастазах у печінку проявляється біль та жовтяниця. Такі ознаки онкології нирок як анемія, втрата апетиту, висока ШОЕ, виражене схуднення та слабкість з'являються на пізніх стадіях

Аналізи та діагностика

• Ультразвукове дослідження. Це метод первинної діагностики, який визначає об'ємну освіту та дозволяє віддиференціювати від простої кісти та доброякісної освіти.Виявлення на УЗД пухлин невеликих розмірів (менше 3 см) становить 79%. Недолік методу - погана візуалізація при великому скупченні газу та у повних людей.
• Доплерівське дослідження. Це дослідження визначає підвищене кровопостачання пухлини за рахунок новостворених судин. Ця ознака характерна для злоякісної пухлини, але не є надійною, оскільки 20% пухлин мають знижену васкуляризацію або судини в пухлини зовсім відсутні. Гідність методу – можливість визначення пухлинного тромбозу вен та поширеності пухлини, що важливо при виконанні резекції.
• Комп'ютерна томографія. Це основний метод візуалізації утворень нирки. Точність методу складає 95%. Внутрішньовенне контрастування підвищує цінність методу. Пухлина визначається як м'який вузол, який проникає в порожнину балії або навколонирковий простір та деформує кірковий шар. Контури вузла різні - чіткі та рівні або нечіткі та горбисті. Внутрішня структура пухлини також різна – підвищена чи знижена щільність, що залежить від васкуляризації пухлини. Великі та дрібні пухлини можуть мати зони некрозу. КТ чітко виявляє венозну інвазію.
• Магнітно-резонансна томографія. Займає місце у діагностиці нирок. Вдаються до цього методу при порушенні функції нирок, реакціях на контрастні розчини на основі йоду та при протипоказаннях до променевого навантаження. Якщо дані КТ неоднозначні, МРТ дає зображення різних площинах. Точність МРТ дає можливість визначити довжину пухлинного. тромбозу нижньої порожнистої вени.
• Остеосцинтіографія. Виконання її показано при болях у кістках.
• Радіонуклеїдна ренографія.Оцінює функцію здорової та ураженої нирки, що допомагає у виборі тактики лікування.
• Екскреторна урографія. Не є обов'язковим методом і вона не дає додаткової
  інформації, якщо діагноз встановлено під час проведення комп'ютерної томографії.
• Для визначення стадування проводять КТ всіх зон (грудна клітина, черевна порожнина
  малий таз).

Лікування раку нирки

Лікарське лікування застосовується при метастатичному раку нирки. У той же час лікування при пухлинах з метастазами становить труднощі, оскільки рак нирки стійкий до хіміотерапевтичних препаратів. У різний час застосовувалися вінбластин, ломустин, блеоміцин, цисплатин, вінкрістин, 5-фторурацил, цепозид, циклофосфан, гемцитабін, метотрексатале ефективність їх незначна. Комбінована хіміотерапія теж малоефективна (трохи більше 10%). З комбінованих схем найчастіше використовується 5-фторурацил + гемцитабін.

Ефективність гормонотерапії також мінімальна (зазвичай застосовуються прогестини,
антиандрогени, антиестрогени).

Імунотерапія

До певного часу вважалася найефективнішим методом лікування. Терапія включає:

• використання цитокінів (інтерферони, інтерлейкіни) відноситься до неспецифічної імунотерапії;
• клітинна імунотерапія (застосування туморин-фільтруючих лімфоцитів,
  аутолімфоцитів, лімфокінактивованих кілерів);
• специфічна імунотерапія (вакцини, моноклональні антитіла).

Лікування імунологічними препаратами розглядається при метастатичному раку, але часткову відповідь дають лише 13–15% пацієнтів. Тривалість ремісій 6-12 місяців. У зв'язку з цим лікування інтерферонами – це варіант лікування за низького та проміжного ризику прогресування.Найчастіше застосовують два препарати – інтерлейкін-2 та інтерферон-альфа (окремо чи в поєднанні). Високі дози інтерлейкіну-2 застосовують у першій лінії при рецидиві або при неоперабельній IV стадії. При лікуванні альфа-інтерфероном менше побічних ефектів. Більший ефект відзначається при застосуванні альфа-інтерферону в комбінації з Авастіном, що блокує зростання нових судин.

Таргетна терапія

Революційним відкриттям стало створення інгібіторів тирозинкінази (Сутент, Пазопаніб,
Кабометикс, Сорафеніб, Торісел, Еверолімус, Ленватиніб, Інліта, Аксітініб) та моноклональних антитіл (Бравенсіо, Авастін, Ніволумаб). Моноклональні антитіла блокують позаклітинні рецептори, а інгібітори тирозинкінази – внутрішньоклітинні мембранні рецептори та різні сигнальні шляхи. Це препарати націленої дії на молекулярні механізми пухлини.

Застосування низки препаратів при метастатичному раку виявилося ефективніше нормальної хіміотерапії і традиційної імунотерапії, та їх призначають лише тоді, коли точно встановлено мета.

Застосовуються у першій та другій лінії лікування. За наявності великих метастазів в органах переважно застосування інгібіторів тирозинкінази. При світлоклітинному варіанті лікування ІТК вважається ефективнішим порівняно з хіміотерапією. Відповідь на інгібітори тирозинкінази (ІТК) відзначається у 40% хворих. При поширеному раку ефективніший Кабометикс в порівнянні з сорафенібом, еверолімусом, ніволумабом. Проте, незважаючи на більш високу ефективність, ці препарати не часто використовуються у зв'язку з дуже високою вартістю. Вивчення препаратів таргетної терапії продовжується.

Променева терапія

Слід зазначити, що променева терапія також малоефективна. Незважаючи на це при кісткових метастазах вона використовується з паліативною метою – зменшення болю, зупинка прогресії, запобігання переломам та покращення якості життя. Знеболюючий ефект досягається у 80% при дозі 30-40 Гр у режимі фракціонування. Переважно використовувати режими 10 разів по 3 Гри за два тижні або 5 разів по 4 Гри за тиждень.

Єдино ефективним у лікуванні є хірургічне видалення пухлини. Операцію можна зробити в урологічних клініках онкохірургії. Кого цікавить лікування раку нирки в Ізраїлі, можна знайти інформацію в інтернеті та на сайті запросити письмову консультацію або зв'язатися по телефону для з'ясування всіх питань. В Ізраїльських клініках застосовуються малоінвазивні методики (радіочастотна абляція та кріоабляція), роботи-хірурги, препарати таргетної та імунної терапії. Вивчивши форум, присвячений цій темі, можна знайти відгуки про ту чи іншу клініку в Ізраїлі.