Аміноглікозиди

ряд природних та напівсинтетичних антибіотиків (аміноциклітолів) широкого спектра дії з близькою хімічною структурою, фармакокінетикою та характером побічних явищ.

Поряд із так званими класичними, або старими, аміноглікозидами (стрептоміцином, неоміцином, мономіцином, канаміцином) до групи А. відносять нові препарати (гентаміцин, сізоміцин, тобраміцин, нетилміцин, амікацин), що мають істотні переваги при клінічному застосуванні.

Стрептоміцин активний проти мікобактерій туберкульозу та багатьох інших збудників. Однак через швидкий розвиток стійкості, високої ототоксичності та створення більш ефективних препаратів цієї групи застосування стрептоміцину обмежується і його використовують головним чином у комбінованій терапії туберкульозу. У поєднанні з пеніциліном стрептоміцин застосовують також при септичному ендокардиті, викликаному зеленим стрептококом, ентерококом. При бруцельозі, чумі, туляремії, меліоїдозі стрептоміцин можна призначати у комбінації з тетрациклінами.

Протипоказаннями до призначення стрептоміцину є алергія, ураження VIII пари черепних нервів, тяжкі порушення функції виділення нирок, вагітність; стрептоміцин не застосовують у новонароджених та дітей раннього віку. Дигідрострептоміцин не застосовують, він більш токсичний, ніж стрептоміцин. Пантотенат стрептоміцину, запропонований як менш токсичний похідний, за сучасними уявленнями, не відрізняється від стрептоміцину.

Неоміцин ефективний головним чином при інфекціях, викликаних грамнегативними збудниками, а також стафілококами, мало ефективний проти синьогнійних паличок, стрептококів, ентерококів. Антибіотик застосовують лише внутрішньо та місцево (мазі, присипки, аерозолі, у комбінації з іншими препаратами – бацитрацином, поліміксином та кортикостероїдами).

Мономіцин (паромоміцин) за спектром антимікробної дії близький до неоміцину та канаміцину. У зв'язку з відсутністю переваг застосування мономіцину обмежене лише одним показанням: лікування шкірного лейшманіозу, при якому препарат дає певний ефект (внутрішньом'язово по 0,25) г 3 рази на день). Мономіцин можна застосовувати внутрішньо як кишковий антисептик (по 0,25 г 4-6 разів на добу, дітям по 10-25 мг/кг на добу).

Канаміцин широко застосовували як препарат, що має суттєві переваги перед стрептоміцином та іншими класичними А. Широкий спектр дії канаміцину охоплює велику кількість бактерій, включаючи протеї, клебсієли та інші ентеробактерії, а також стафілококи. Подібно до стрептоміцину канаміцин відрізняється від інших А. активністю проти мікобактерій туберкульозу, проте він не активний при синегнійній інфекції. Канаміцин використовують у комбінованій хіміотерапії туберкульозу. Як кишковий антисептик використовують канаміцин моносульфат, який призначають внутрішньо (у таблетках).

Гентаміцин - Найбільш широко застосовується з сучасних А., що володіє широким спектром антимікробної дії; до нього високочутливі кишкові палички, клебсієли, гемофільні палички, індол-позитивні протеї, синьогнійні палички, шигели, серрації, грампозитивні коки, у т. ч. стафілококи.Відносно стійкі до гентаміцину ентерококи, менінгококи та клостридії.

Гентаміцин практично не всмоктується при введенні всередину, слабо проникає через клітинні мембрани, не проникає всередину клітин. Невеликою мірою гентаміцин зв'язується з білками сироватки крові. Він майже повністю виділяється нирками у незміненому вигляді.

Основними показаннями до застосування гентаміцину є важкі септичні процеси, інфекції нирок і сечових шляхів, викликані чутливими до нього штамами. Можливе поєднане застосування гентаміцину із синергідно діючими напівсинтетичними пеніцилінами широкого спектру (ампіциліном, карбеніциліном, азлоциліном) або цефалоспоринами.

На основі гентаміцину випускають різні лікарські форми для місцевого застосування (мазі, аерозолі, інстиляції та ін.), високоефективні при важких інфекціях шкіри та м'яких тканин та опіках, у т.ч. та при синьогнійній інфекції. Основним методом використання гентаміцину є внутрішньом'язове введення у вигляді сульфату гентаміцину в середніх добових дозах для дорослих 2—3 мг/кг. Зазвичай добову дозу ділять на 3 введення. Курс лікування має перевищувати 7—10 днів, повторні курси можливі також через 7—10 днів.

Сізоміцин — природний антибіотик із групи гентаміцину, за спектром дії близький до гентамініну та тобраміцину. Сизоміцин перевершує гентаміцин щодо антимікробної дії на протеї, серрації, клебсієли, ентеробактери, псевдомонади, активний проти стафілококів. Сізоміцин має стійкість до більшості ферментів, утворених гентаміцинрезистентними мікроорганізмами, тому він ефективний при викликаних ними інфекціях.У поєднанні з напівсинтетичними пеніцилінами широкого спектру та цефалоспоринами антимікробний ефект сизоміцину посилюється.

Сизоміцин призначають при лікуванні сепсису, септичного ендокардиту, перитоніту, інфекцій сечових та жовчних шляхів, органів дихання, шкіри та м'яких тканин, інфікованих опіків. Сизоміцин меншою мірою, ніж інші А., впливає на імунну систему, що є підставами для переважного його застосування (у порівнянні з іншими А.) у педіатрії, в т.ч. новонароджених.

Сизоміцин застосовують внутрішньом'язово або внутрішньовенно у вигляді сизоміцину сульфату. При інфекціях нирок та сечових шляхів разова доза сізоміцину становить 1 мг/кг, добова - 2 мг/кг. На відміну від інших А. сізоміцин можна вводити не 3, а 2 рази на день. При сепсисі, перитоніті, деструктивній пневмонії добову дозу збільшують до 3 мг/кг. При загрозливих для життя станах у перші 2—3 дні добова доза може бути збільшена до максимальної — 4 мг/кг з подальшим зменшенням до 3 мг/кг.

Тобраміцин — природний аміноглікозид, виділений із так званого небраміцинового комплексу. За спектром антимікробної дії він близький до гентаміцину, проте активніший проти синьогнійних паличок. Показання до застосування в цілому ті ж, що при призначенні гентаміцину та сизоміцину, дози та інтервали між введеннями також відповідають прийнятим для гентаміцину.

Нетілміцин - напівсинтетичне похідне сізоміцину. За спектром дії близький до гентаміцину, але активний щодо деяких гентаміцинрезистентних збудників. При цьому деякі штами залишаються стійкими до нетилміцину, вони чутливі лише до амікацину.Нетилміцин, як і гентаміцин, активний щодо більшості грамнегативних бактерій.

Найбільш важливою властивістю нетилміцину є активність при інфекціях, спричинених ентеробактеріями (протеї, ентеробактери, клебсієли) та синьогнійними паличками, в т.ч. стійкими до гентаміцину та тобраміцину. Нетилміцин високоефективний при лікуванні перитоніту, інфекцій нирок, сечових та жовчних шляхів, легень та плеври. Стійкі до гентаміцину протеї, морганели та провиденції зазвичай стійкі і до нетилміцину. До нетилміцину чутливі множино-стійкі стафілококи. При поєднанні нетилміцину з пеніцилінами та цефалоспоринами спостерігається посилення антимікробного ефекту. Вводять нетилміцин внутрішньом'язово або внутрішньовенно. Як і інші А., нетілміцин виділяється нирками у незміненому вигляді. Він погано зв'язується з білками сироватки крові, проникає у тканини та рідини, крім цереброспінальної рідини.

Амікацин - Напівсинтетичне похідне канаміцину. Молекула амікацину на відміну інших А. найбільш захищена від впливу інактивуючих ферментів, що утворюються стійкими до антибіотиків збудниками. За спектром антимікробної дії амікацин ширший за гентаміцин і тобраміцин: ефективний проти більшості стійких до А. мікроорганізмів. Спектр амікацину охоплює велику кількість умовно-патогенних збудників (синьогнійні та кишкові палички, протеї, клебсієли, ентеробактери, серрації, провіденції, гемофільні палички), а також менінгококів та гонококів. Стійкість до амікацину, навіть на тлі Стафілококи, в т.ч. стійкі до пеніциліну та гентаміцину, як правило, чутливі до амікацину.

Амікацин у поєднанні з пеніцилінами (карбеніциліном, мезлоциліном, азлоциліном) і цефалоспоринами (цефотаксимом, цефалотином, цефазоліном, цефтазидимом, моксалактамом, азтреонамом та ін) має синергідну дію. Є дані про синергідність амікацину і триметоприму щодо клебсієлл, серації, кишкових (але не синьогнійних) паличок. Основними показаннями до введення амікацину є важкі інфекції, спричинені стійкими до інших аміноглікозидів збудниками.

Амікацин майже повністю виділяється нирками у незміненому вигляді, слабко зв'язується з білками сироватки крові, не проникає через гематоенцефалічний бар'єр.

А. мають ото-і нефротоксичну дію, більш вираженою у неоміцину, канаміцину, стрептоміцину і меншою мірою - у амікацину, сизоміцину і тобраміцину. Недоцільно комбіноване застосування окремих А. з потенційно ото- та нефротоксичними препаратами. Аміноглікозиди посилюють дію курареподібних засобів. Можлива перехресна алергія для препаратів цієї групи.

1. Мала медична енциклопедія. - М.: Медична енциклопедія. 1991-96 гг. 2. Перша медична допомога. - М.: Велика Російська Енциклопедія. 1994 3. Енциклопедичний словник медичних термінів. - М.: Радянська енциклопедія. - 1982-1984 рр..

Аміноглікозиди

Аміноглікозиди мають залежну від концентрації бактерицидну активність. Ці антибіотики зв'язуються з 30S рибосомою, таким чином пригнічуючи бактеріальний синтез білка. Спектиноміцин – бактеріостатичний антибіотик, за хімічним складом близький до аміноглікозидів.

* Слід використовувати лише зовнішньо або перорально.

Фармакокінетика аміноглікозидів

Аміноглікозиди погано абсорбуються при пероральному прийомі, але добре всмоктуються з очеревини, плевральної порожнини, суглобів та через пошкоджену шкіру.

Аміноглікозиди зазвичай призначають внутрішньовенно, але можуть вводитися внутрішньом'язово, якщо внутрішньовенний доступ неможливий. Аміноглікозиди добре розподіляються у позаклітинній рідині за винятком склоподібного тіла, спинномозкової рідини, респіраторних виділень та жовчі (особливо у пацієнтів із закупоркою жовчних проходів). Ін'єкція у склоподібне волокно потрібна для лікування ендофтальміту. Внутрішньошлуночкова ін'єкція часто необхідна для досягнення достатніх для лікування менінгіту рівнів антибіотика у внутрішньошлуночковому лікворі.

Aміноглікозиди виділяються клубочковою фільтрацією в нирках і мають період напіввиведення з сироватки в 2-3 години; період напіввиведення збільшується експоненційно, оскільки швидкість клубочкової фільтрації падає (наприклад, при нирковій недостатності у літніх).

Показання до застосування аміноглікозидів

Аміноглікозиди призначаються при:

Аміноглікозиди активні при більшості грамнегативних аеробних та факультативно анаеробних інфекціях, але їм не вистачає активності проти анаеробів та більшості грампозитивних бактерій, за винятком стафілококів; однак деякі грамнегативні бацили та стафілококи є резистентними.

Аміноглікозиди рідко використовуються як монотерапія, за винятком випадків чуми та туляремії. Вони зазвичай призначаються поряд з бета-лактамами широкого спектру при тяжкій інфекції, спричиненої штамами грамнегативних бацил.Однак через збільшення резистентності до аміноглікозидів фторхінолони можуть замінити аміноглікозиди на початкових етапах емпіричного лікування, залежно від характеру чутливості до фторхінолонів у місцевого населення. У разі сприйнятливості патогена до супровідного антибіотика прийом аміноглікозиду можна припинити через 2-3 дні.

Гентаміцин або, рідше, стрептоміцин можуть застосовувати з іншими антибіотиками, щоб лікувати ендокардит, зумовлений стрептококами або ентерококами. Ентерококова резистентність до аміноглікозидів стала поширеною проблемою. Оскільки для лікування ентерококового ендокардиту потрібне пролонговане використання потенційно нефротоксичного та oтотоксичного аміноглікозиду плюс активного проти клітинної стінки препарату (наприклад, пеніцилін, ванкоміцин), щоб досягти бактерицидного синергізму, вибір аміноглікозиду має бути заснований на оцінці чутливості. Чутливість лише до високих рівнів аміноглікозидів in vitro передбачає спільні дії, коли лікування низькими дозами аміноглікозидів поєднане з препаратом, активним проти клітинної стінки. Якщо штам резистентний до високих рівнів гентаміцину та стрептоміцину, кращий гентаміцин, тому що рівні сироватки можуть бути швидко визначені, а токсичність зменшується. Ентерококова резистентність високого рівня до гентаміцину in vitro не виключає чутливість цих штамів до високих рівнів стрептоміцину; у таких випадках має використовуватися стрептоміцин, якщо ці штами чутливі до високих концентрацій стрептоміцину.

Декілька варіантів терапії застосовуються при ентерококовому ендокардиті через резистентність патогену до високих рівнів гентаміцину та стрептоміцину; при цьому відсутній синергізм поєднання препаратів проти клітинної стінки з аміноглікозидом при ендокардиті, спричиненому такими штамами; Проте поєднання активного проти клітинної стінки ампіциліну і цефтріаксону є ефективним і мінімізує ризик нефротоксичності. Багато клініцисти використовують ампіцилін у комплексі з цефтріаксоном, а не ампіцилін у комплексі з гентаміцином при ендокардиті, викликаному Enterococcus faecalis навіть для штамів без резистентності до аміноглікозидів, оскільки ефективність аналогічна, а ступінь токсичності менший.

Застосування стрептоміцину обмежене резистентністю та токсичністю. Він використовується для лікування туляремії та чуми, а у поєднанні з іншими антибіотиками – для лікування туберкульозу. Канаміцин у поєднанні з іншими антибіотиками все ще може відігравати певну роль у лікуванні деяких випадків мультирезистентного туберкульозу.

Через токсичність неоміцин обмежений місцевим застосуванням у невеликих кількостях. Неоміцин можна застосовувати для очей, вух, перорально та ректально, а також як метод спринцювання сечового міхура. Пероральний неоміцин використовується місцево проти кишкової флори, з метою підготувати кишечник перед операцією та при лікуванні печінкової коми.

Протипоказання до призначення аміноглікозидів

Аміноглікозиди протипоказані пацієнтам, у яких на них алергія.

Призначення аміноглікозидів під час вагітності та годування груддю

З аміноглікозидами може бути ризик плоду (наприклад, слухова інтоксикація стрептоміцином), але клінічні переваги можуть переважувати ризик.Якщо аміноглікозиди застосовуються під час вагітності або вагітність настала на фоні їх прийому, пацієнтка має бути поінформована про потенційну небезпеку для плода.

Аміноглікозиди легко проникають у грудне молоко, але погано абсорбуються перорально. Таким чином, їх використання вважають можливим під час годування груддю.

Побічні ефекти аміноглікозидів

Всі аміноглікозиди мають:

• Нирковою токсичністю (часто оборотною)
• Вестибулярною та слуховою токсичністю (часто незворотною)
• Здатністю продовження ефекту нейром'язових блокаторів

Симптомами та ознаками вестибулярного ураження є запаморочення та атаксія.

Фактори ризику при нирковій, вестибулярній та слуховій токсичності такі:

• Часті або дуже великі дози
• Дуже високі рівні препарату в крові
• Тривала терапія (особливо >3 днів)
• Літній вік
• Порушення функції нирок в анамнезі
• Одночасне призначення ванкоміцину, циклоспорину, амфотерицину B, йодовмісної контрастної речовини або інших речовин з нефротоксичним ефектом
• При ототоксичності – генетична схильність, що зумовлює проблеми зі слухом, та одночасне призначення петлевих діуретиків

Високі дози, які приймаються тривалий час, зазвичай викликають велике занепокоєння щодо ниркової токсичності, але навіть низькі дози, прийняті протягом короткого часу, можуть погіршити функцію нирок.

Пацієнти, які отримують аміноглікозиди > 2 тижні і ті, хто належить до групи ризику через небезпеку вестибулярної та слухової токсичності, повинні бути перевірені за допомогою послідовної аудіографії. підібрано.

Аміноглікозиди здатні продовжувати дію нейром'язових блокаторів (наприклад, сукцинілоліну, препарату, подібного до курарі) і збільшувати слабкість при порушеннях, що торкаються нейром'язової передачі (наприклад, міастенія gravis). Такі дії особливо ймовірні, коли препарат дають занадто швидко або рівні у сироватці надмірно високі. Ефект іноді проходить швидше, якщо пацієнтам призначають неостигмін або Са внутрішньовенно. Інші неврологічні ефекти включають парестезію та периферичну невропатію.

Алергічні реакції є рідкісними, за винятком контактного дерматиту у зв'язку з місцевим застосуванням неоміцину. Високі пероральні дози неоміцину можуть спричинити порушення його всмоктування.

Рекомендації щодо дозування аміноглікозидів

Оскільки токсичність препарату більш залежна від тривалості терапевтичних рівнів, ніж від пікових рівнів, а ефективність більше від концентрації, ніж від часу, слід уникати частого прийому доз препарату. Доза 1 раз/день внутрішньовенно є кращою порівняно з традиційними інтермітуючими схемами призначення препарату, які використовуються для більшості показань. Разова доза 1 раз/день не є кращою при використанні грампозитивної синергії (синергічне дозування - це низька доза аміноглікозиду в поєднанні з протимікробним засобом, активним щодо клітинної стінки грампозитивних бактерій) (наприклад, при ентерококовому ендокардиті) або у вагітних жінок (> 20% площі поверхні тіла) або у пацієнтів з нирковою недостатністю (кліренс креатиніну

Якщо у пацієнта вага тіла нижче свого ідеального (ІВТ), то для розрахунку доз повинна використовуватись його загальна маса тіла (ОМТ).Якщо ЗМТ більше, ніж ІВТ, але менше 120% від ІВТ, дозування має бути засноване на ІВТ. Якщо ЗМТ становить більше 120% від ІВТ, то для розрахунку доз слід використовувати скориговану масу тіла (СМТ):

• ІВТ у кг (чоловіки): 50+ (2,3 × кількість дюймів, що перевищують 60 дюймів)
• ІВТ у кг (жінки): 45,5 + (2,3 × кількість дюймів, що перевищують 60 дюймів)
• СМТ в кг: ІВТ + [0,4 × (ОМТ - ІВТ)]

Пацієнтам із нормальною функцією нирок прийом препарату призначається один раз на день.

• Гентаміцин або тобраміцин: 5 мг/кг (7 мг/кг у разі, якщо пацієнти перебувають у критичному стані) кожні 24 години
• Амікацин: 15 мг/кг кожні 24 години

Якщо у пацієнтів спостерігається клінічна відповідь на дозу гентаміцину або тобраміцину 7 мг/кг, а ниркова функція залишається в нормі, доза 1 раз/день може бути зменшена до 5 мг/кг після перших кількох днів лікування.

У пацієнтів у критичному стані пікові рівні сироватки мають бути визначені після першої дози. У всіх пацієнтів вимірюють пікові та порогові рівні після 2-ї або 3-ї дози (коли щоденна доза дробова) або коли терапія триває > 3 дні, а також після зміни дози. Кожні 2–3 дні вимірюють рівень креатиніну у сироватці і, якщо цей показник стійкий, рівні аміноглікозидів у сироватці не слід знову вимірювати. Пікова концентрація – рівень через 60 хвилин після внутрішньом'язової ін'єкції або через 30 хвилин після 30-хвилинної внутрішньовенної інфузії. Порогові рівні вимірюються за 30 хвилин перед наступною дозою.

При дозуванні 1 раз/день бажані пікові рівні в сироватці, що принаймні в 10 разів перевищують мінімальну інгібуючу концентрацію (МІК). Бажаний піковий рівень зазвичай становить 15–20 мкг/мл для гентаміцину (31,35–41,80 мікромоль/л) та тобраміцину (32,08–42,78 мікромоль/л).Підбір дози здійснюють з метою гарантованого досягнення терапевтичного пікового сироваткового рівня (для забезпечення залежної від концентрації активності) і нетоксичних залишкових рівнів. складають 16-24 мкг/мл для гентаміцину (33,44–50,16 мкмоль/л) та тобраміцину (34,22–51,34 мкмоль)/л) та 56–64 мкг/мл (95,65–109,31 мкмоль/л) для амікацину. гентаміцину та тобраміцину мінімальні рівні повинні становити < 1 мкг/мл (

Для пацієнтів з нирковою недостатністю при традиційній інтермітуючій схемі прийому препарату ударна доза та сама, як і для пацієнтів з нормальною нирковою функцією; зазвичай збільшують інтервал дозування, а не знижують дозу. , але вони не точні, тому доцільним є вимірювання рівнів препарату в крові.

Якщо пацієнти отримують велику дозу β-лактаму та аміноглікозиду, високі рівні бета-лактаму у сироватці можуть інактивувати аміноглікозид, що доведено. in vitro у зразках сироватки, отриманих для визначення рівнів препарату, якщо екземпляр не був одразу ж оцінений або заморожений. .