Порфирія: огляд

Порфирії виникають через надмірне утворення порфіринів, які синтезуються переважно в печінці або кістковому мозку. Лікування залежить від типу порфірії та симптомів. Він необхідний для функціонування гемоглобіну - білка еритроцитів, який зв'язує залізо та переносить кисень до органів та тканин. Серйозні проблеми можуть виникнути через високий рівень порфіринів. Вони становлять особливий інтерес для дерматологів через їх фотосинтезуючі властивості.

Порфирії є групою спадкових набутих захворювань. Порфирію поділяють на два типи: гостру, яка вражає переважно нервову систему, та шкірну, яка може вражати шкіру. Деякі види порфірії вражають як нервову систему, і шкіру.

Ознаки та симптоми порфірії різняться залежно від типу та тяжкості. Порфирія зазвичай передається у спадок: один або обидва батьки передають своїй дитині аномальний ген. Хоча порфірію неможливо вилікувати, люди можуть впоратися з нею, змінивши спосіб життя, щоб уникнути появи симптомів. Тяжкість симптомів визначається типом порфірії. Стан поділяється на два типи:

Захистіть своє здоров'я, скориставшись другою думкою. Прийміть обґрунтовані рішення та запишіться на прийом сьогодні!

Симптоми порфірії

Симптоми порфірії можуть істотно відрізнятися за інтенсивністю, типом та індивідуальністю. У деяких людей із генними аномаліями, що викликають порфірію, симптоми відсутні.

Гострі порфірії

Гострі порфірії - це види захворювань, що викликають симптоми з боку нервової системи, які виникають раптово і можуть бути тяжкими.Симптоми можуть продовжуватися протягом декількох днів або тижнів і часто повільно покращуються після інциденту. Гостра порфірія може викликати такі ознаки та симптоми:

• Тяжкий біль у животі
• Болі у м'язах,оніміння,слабке місце,поколювання або параліч
• Біль у ногах, груди, або назад
• Проблеми з сечовипусканням
• Психічні зміни
• Проблеми з диханням
• Червона чи коричнева сеча
• Нудота та блювота
• Запор or пронос
• Прискорене або нерегулярне серцебиття (Серцебиття)
• Судоми
• Високий кров'яний тиск

Шкірні порфірії

Шкірна порфірія - це тип захворювання, яке викликає шкірні симптоми в результаті чутливості до сонця, але зазвичай не впливає на нервову систему. Наступні ознаки шкірних порфірій:

• Пухирі на відкритих ділянках шкіри, зазвичай на обличчі, кистях і руках.
• Раптовий набряк та болючість почервоніння шкіри (еритема)
• Чутливість до сонячного світла і іноді штучного світла, що викликає пекучий біль.
• Крихка
• Коричнева або червона сеча
• Сверблячий
• Надмірне зростання волосся на уражених ділянках.

Коли звернутися до лікаря?

Багато ознак і симптоми порфірії аналогічні до інших, більш частих станів. Це може ускладнити визначення наявності у вас нападу порфірії. Зверніться до лікаря, якщо у вас є якісь із описаних вище симптомів.

Причини

Усі типи порфірії пов'язані з проблемою виробництва гему. Гем - це білок, що міститься в еритроцитах, який доставляє кисень з легенів до інших частин тіла. У синтезі гема, що відбувається в печінці та кістковому мозку, беруть участь вісім різних ферментів; Тип порфірії визначається дефіцитом (дефіцитом) певного ферменту.

Порфірини накопичуються в шкірі при шкірній порфірії, викликаючи симптоми при дії сонячного світла. Накопичення шкодить нервовій системі при гострих порфіріях. Вісім різних ферментів беруть участь у синтезі гему, який відбувається у кістковому мозку та печінці. Порфирії виникають у результаті цих ферментативних дефектів.

Генетичні форми

Більшість типів порфірії є спадковими. Порфирія може розвинутися, якщо люди успадковують:

• Дефектний ген від одного з батьків (аутосомно-домінантний тип).
• Гени обох батьків дефектні (аутосомно-рецесивний тип).

Немає гарантії, що якщо хтось успадкує гени, які можуть викликати порфірію, у нього можуть розвинутись ознаки та симптоми. Можна мати латентну порфірію і ніколи не помічати жодних симптомів, що є справедливим для більшості аномальних носіїв генів.

Набуті форми

Хоча дефіцит ферменту може передаватися у спадок, пізня шкірна порфірія (ПКП) частіше передається у спадок. Специфічні фактори, що впливають на синтез ферментів, такі як надлишок заліза в організмі, хвороба печінки, прийом естрогену, куріння чи надмірне вживання алкоголю можуть спричинити симптоми.

Чинники ризику

Фактори довкілля, окрім генетичних факторів ризику, можуть сприяти розвитку ознак та симптомів порфірії. Потреба організму у синтезі гему збільшується, коли люди піддаються впливу тригера, і це пригнічує дефектний фермент, запускаючи процес, що призводить до накопичення порфіринів.

Приклади тригерів включають:

• Вплив сонячного світла
• Фізичний стрес
• куріння
• Рекреаційні наркотики
• Дієта чи голодування
• Деякі ліки, включаючи гормональні препарати
• Менструальні гормони
• Емоційний стрес
• Використання алкоголю

Діагноз

Більшість симптомів порфірії такі ж, як і за інших поширених захворювань. Порфирію ще важче діагностувати, оскільки вона трапляється рідко.
Лабораторні тести необхідні для встановлення точного діагнозу порфірії та визначення типу захворювання. Залежно від гаданого лікарем типу порфірії проводиться кілька аналізів. Тести включають комбінацію аналізів крові, сечі і калу. Для визначення типу порфірії можуть бути потрібні додаткові аналізи. Діагностика порфірії включає:

• Порфіриновий профіль
• Гістопатологія та пряма імунофлуоресценція
• Аналіз сечі
• Аналіз крові
• Випробування стільця

Лікування

Тип порфірії та тяжкість симптомів визначають лікування. Лікування передбачає розпізнавання та запобігання провокуючим симптомам, а також полегшення симптомів у разі їх виникнення.

Уникайте тригерів

Уникнення тригерів може включати:

• Використання ліків, які, як відомо, спричиняють гострі напади.
• Заборонено вживання алкогольних напоїв та легких наркотиків.
• Слід уникати голодування та дієт з обмеженням калорій.
• Не палити
• Прийом гормонів для профілактики передменструального синдрому.
• Обмежте вплив сонячних променів, надягайте захисне спорядження і наносите непрозорий сонцезахисний крем, наприклад, що містить оксид цинку, виходячи на вулицю.
• Негайне лікування інфекцій та інших захворювань.
• Вжиття заходів щодо зниження психічної напруги.
• Пацієнтів слід проконсультувати про фактори, що провокують.
• Скринінг сімей

Гострі порфірії

Лікування гострих нападів порфірії спрямоване на полегшення симптомів та запобігання ускладненням. Варіанти лікування включають:

• Ін'єкції геміну, різновиду гем-препарату, зниження вироблення організмом порфиринов.
• Якщо можливо, цукор (глюкозу) внутрішньовенно вводять або цукор вводять перорально, щоб підтримувати достатнє споживання вуглеводів.
• Госпіталізація при таких симптомах, як сильний біль, блювання, зневоднення або утруднене дихання.

Шкірні порфірії

Лікування шкірної порфірії спрямоване на обмеження впливу таких факторів, як сонячне світло, та зменшення кількості порфіринів в організмі. Це може включати:

• Регулярне взяття крові (флеботомія) зниження рівня заліза в організмі, що призводить до зниження порфиринов.
• Використання гідроксихлорохіну (Плаквеніл) або, рідше, хлорохін (Арален), щоб поглинути зайві порфірини і допомогти організму швидше позбутися їх.
• Харчова добавка, призначена для компенсації D дефіцит вітаміну викликано уникненням сонця.

Чи готові взяти під контроль своє здоров'я? Запишіться на прийом зараз і почніть свій шлях до здоров'я вже сьогодні!

Що можна і що не можна

Людина, яка страждає на порфірію, повинна дотримуватися суворої дієти. Адекватний догляд необхідний контролю цього стану, і навіть інших методів лікування. Виконуйте перелічені правила, які можна і чого не можна робити.

Лікування порфірії в Medicover

У лікарнях Medicover працює найкраща команда гематологів та Дерматологи які забезпечують найбільш повне лікування та догляд.Наше діагностичне відділення оснащене новітніми технологіями та обладнанням для діагностики та планування лікування порфірії.

Огляд порфірій (Overview of Porphyrias)

Порфірії - це рідкісні захворювання, при яких спостерігаються дефекти в дорозі синтезу гема через генетичну або набуту недостатність ферментів біосинтетичного шляху гему. накопичуватися, викликаючи токсичність. В основі різних порфір лежить недостатність різних ферментів. Двома основними проявами порфірій є нейровісцеральні симптоми (при гострих порфіріях) та світлочутливість шкіри (при шкірних порфіріях).

Гем, залізовмісний пігмент, є важливим кофактором багатьох гемопротеїнів. Практично всім клітинам людського тіла потрібно синтезу гему. місцем синтезу гему, який переважно включається до складу ферментів системи Цитохрому Р-450. Для синтезу гему потрібно 8 ферментів (див. таблицю Субстрати і ферменти біосинтезу гему [Substrates and Enzymes of the Heme Biosynthetic Pathway] ). , ці речовини викликають клінічні прояви порфірій.

Етіологія порфірій

За винятком спорадичного виду пізньої шкірної порфірії (ПКП, яка також має спадковий тип), порфірії є спадковими захворюваннями. Найчастіше вони успадковуються за аутосомно-домінантним типом.

Гомозиготні або комбіновані гетерозиготні (тобто, 2 окремі гетерозиготні мутації, по одній у кожному алелі одного і того ж гена, у одного хворого) аутосомно домінантної порфірії можуть бути несумісні з життям, як правило, призводячи до смерті плода. Гетерозиготні порфірії мають різний ступінь пенетрантності, тому не всі генетичні випадки порфірії проявляються клінічно. З 2-х найпоширеніших порфірій, гостра переміжна порфірія (ОПП), є аутосомно-домінантною і близько 20% випадків ПКП також є аутосомно-домінантними. Поширеність ПКП становить близько 1 випадку на 10000 осіб населення (1/10000). Поширеність генетичної мутації, що викликає ОПП, становить близько 1/1500, тому її пенетрантність низька, і поширеність клінічних проявів захворювання становить близько 1/10 000. Поширеність ПКП та ОПП у різних регіонах та етнічних групах дуже різна.

При аутосомно-рецесивних порфірії захворювання викликають лише гомозиготні або комплексні гетерозиготні варіанти. Третьою за поширеністю порфірією є еритропоетична протопорфірія, що відноситься до аутосомно-рецесивного типу.

Субстрати та ферменти біосинтезу гему та захворювання, пов'язані з їх дефіцитом

Субстрат/ Фермент *

Гліцин + сукциніл коензим А

Еритроїд-специфічна синтаза-2 дельта-амінолевулінової кислоти (ALAS 2) †

Х-зчеплена протопорфірія (через збільшення активності ферменту)†

Фенотипово нагадує еритропоетичну протопорфірію

Дельта-амінолевулінова кислота

Дегідратаза дельта-амінолевулінової кислоти (ALAD)

Порфобіліногендеаміназа (також звана гідроксиметилбілантазою)

Гостра порфірія, що інтермітує.

Уропорфіриноген-III косинтаза

Вроджена еритропоетична порфірія

Серйозне інвалідизуюче захворювання шкіри

Уропорфіриногендекарбоксилаза

Пізня шкірна порфірія

В'ялість шкіри, пухирі, бульозні висипання

• Автосомно-домінантний (20-25% випадків)
• Генетичні кореляції не виявлено (спорадичний характер, 75-80%)

Виражене утворення бульбашок з дитинства; часто спотворює

Копропорфіриногеноксидаза

Шкіра, що легко травмується, пухирі

Протопорфіриногеноксидаза

Шкіра, що легко травмується, пухирі

Ні, за винятком хворих з тяжкою гепатобіліарною патологією

Біль, набряк, почервоніння шкіри; ліхеніфікація та інші незначні зміни шкіри, але без утворення пухирів

Гем (кінцевий продукт включається до складу різних білків, що містять гему)

* Перераховані послідовні проміжні продукти біосинтезу гему, починаючи з гліцину та сукциніл-КоА та закінчуючи гемом. Дефіцит ферменту викликає накопичення з'єднань-попередників.

†Х-зчеплені протопорфірії обумовлені мутаціями, що функціонально посилюються, які збільшують активність ALAS 2, внаслідок чого відбувається накопичення протопорфірину. Зниження активності ALAS 2 викликає сидеробластну анемію.

Патофізіологія порфірій

Порфирії розвиваються при недостатності будь-якого з останніх 7 ферментів біосинтезу гему або через підвищеною активності еритроїдної форми першого ферменту цього процесу – АЛК-синтази-2 (АЛКС 2). ( Дефіцит ALAS 2 викликає сидеробластну анемію (а не порфірію). Кожен фермент кодується одним геном; змінити рівень та/або активність ферменту може будь-яка з величезної кількості можливих мутацій. При недостатності чи дефектності ферменту його субстрат та інші попередники накопичуються у кістковому мозку, печінці, шкірі та інших тканинах, надаючи ними токсичний вплив. Надлишок цих попередників потрапляє в кров і виводиться із сечею, жовчю або калом.

Хоча порфірії найбільш точно визначаються відповідно до дефіциту ферменту, часто буває корисною класифікація за основним місцем гіперпродукції попередників гему (гепатоцити або еритроцити) або основним клінічним ознакам (гострим або шкірним).

Гострі порфірії проявляються у вигляді періодичних нападів сильного болю. Зазвичай у хворих відзначаються абдомінальні, психічні та неврологічні симптоми. Гострі напади, як правило, провокуються медикаментами, супутніми захворюваннями, стресовими та іншими екзогенними факторами. Циклічна гормональна активність у молодих жінок також є типовим тригером гострих нападів.

Шкірні порфірії зазвичай викликають постійні або періодичні симптоми, включаючи світлочутливість шкіри. При деяких гострих порфіріях (спадкової копропорфірії, змішаної порфірії) також можливі прояви шкіри. В силу варіабельної пенетрантності гетерозиготних порфірій їхня клінічна частота менша за генетичну (див. таблицю Основні властивості двох найчастіших порфірій ).

У симптоматичній фазі всіх порфірій, за винятком еритропоетичної протопорфірії (ЕПП) та ДАЛК-дефіцитної порфірії, спостерігається зміна кольору сечі , яка набуває червоного або червонувато-коричневого відтінку Знебарвлення є результатом окислення порфіриногенів до відповідних порфіринів, попередника порфіринів - порфобіліногену (ПБГ) або обох. Іноді патологічне забарвлення сечі розвивається лише після її залишення на повітрі або світлі протягом декількох хвилин до декількох годин, що залежить від швидкості неферментативного окислення. При гострих порфіріях, за винятком ALAD-дефіцитної, приблизно у 1 з 3 гетерозигот (у жінок частіше, ніж у чоловіків) екскреція ПБГ із сечею (з її відповідним забарвленням) підвищена навіть під час латентної фази.

Основні властивості двох найчастіших порфірій

Чинники, що провокують загострення

Найважливіші скринінгові тести*

Гостра порфірія, що інтермітує.

Нейровісцеральна (переміжна, гостра)

Ліки (переважно індуктори цитохрому Р-450)

Пізня шкірна порфірія

Поразки шкіри з утворенням пухирів (хронічні)

Порфірини в сечі чи плазмі

Противірусні препарати прямої дії для лікування інфекції вірусного гепатиту С

Низькі дози хлорохіну або гідроксихлорохіну

* На стадії клінічних проявів.

Діагностика порфірій

При підозрі на порфірію визначають вміст попередників порфіринів – порфобіліногену (ПБГ) та дельта-амінолевулінової кислоти (АЛК) – у крові та сечі (див. Скринінг на порфірії [Screening for Porphyrias]). Аномальні результати таких визначень є приводом для подальших досліджень.

Так само обстежують і можливих носіїв генетичного дефекту, і навіть пацієнтів у період між нападами, тобто. відсутність симптомів захворювання. Однак у цих випадках вміст АЛК та ПБГ – набагато менш чутливий показник, ніж ферментативна активність еритроцитів та лейкоцитів.Тим не менш, тести для визначення багатьох ферментів шляху (наприклад, уропорфіриноген-III-косинтази [уроген-3-синтази], копропорфіриногеноксидази [КПО], протопорфіриногеноксидази [ППО], ферохелатази [ФХ]), як правило, не загально або комерційно доступні .

Якщо мутація відома, то найточніші результати під час обстеження членів сім'ї хворого дає генетичний аналіз. Генетичне тестування виявить відомі пов'язані із хворобою мутації у більшості пацієнтів із спадковими формами порфірії; тим не менш, у невеликого відсотка (~1%) пацієнтів із клінічними та біохімічними порушеннями генетичне тестування не зможе виявити причинну мутацію. Таким чином, для встановлення правильного діагнозу все ще потрібна глибока інтеграція результатів клінічних, біохімічних та генетичних досліджень. Пренатальна діагностика (за допомогою амніоцентезу або дослідження ворсин хоріону) можлива, але показана лише в окремих випадках.

Скринінг на порфірії

У пацієнтів із гострими нейровісцеральними симптомами

У пацієнтів із фоточутливістю

Зміст АЛК та ПХГ, креатиніну в сечі (довільний аналіз сечі)‡

Підтвердження (коли результати скринінгових тестів значно відхилені від норми)

АЛК, ПБГ та креатинін у сечі (кількісний ‡)

Порфірини в калі та сечі †

АЛК, ПБГ, порфірини та креатинін у сечі ‡ (кількісний)

* Переважний метод – пряма флуоресцентна спектрофотометрія.

† У сечі та калі порфірини поділяються на фракції тільки при збільшенні їх загального рівня.

‡ Результати коригують за рівнем креатиніну сечі.

АЛК = дельта-амінолевулінова кислота; ПБГ = порфобіліноген.

Вторинна порфіринурія

Підвищеною екскрецією з сечею порфіринів можуть супроводжуватись деякі захворювання, не пов'язані з порфіріями; це явище називають вторинною порфіринурією.

До підвищеної екскреції копропорфірину із сечею можуть призвести гематологічні захворювання, захворювання на гепатобіліарну систему, токсини (наприклад, алкоголь, бензол, свинець).Підвищене виділення копропорфірину із сечею може спостерігатися при будь-якому гепатобіліарному захворюванні, оскільки жовч є ​​одним із шляхів виведення порфірину. Велика кількість ліків та хімічних речовин пригнічують транспортери органічних аніонів, які зазвичай транспортують порфірини, особливо копропорфірини, в жовч; поширені приклади включають артесунат, балсалазид, беназеприл, хлорпропамід, кортизол, демеклоциклін, дифлунізал, флавоноїди, ірбесартан, мефенамову кислоту, нітазоксанід, пенцикловір, пробенецид, рифампіцин, розувастатин, ). Прийом препаратів цієї групи також може збільшити екскрецію порфірину з сечею. При гепатобіліарних захворюваннях також може бути підвищений рівень уропорфірину. Протопорфірин не виводиться із сечею, оскільки нерозчинний у воді.

Захворювання, які є причиною вторинної порфіринурії (а також захворювання, при яких виникають клінічні синдроми, що імітують гостру порфірію), зазвичай не підвищують рівні АЛК та ПБГ у сечі, тому нормальні рівні АЛК та ПБГ допомагають відрізнити вторинну порфірінурію від гострих порфірінурії. Тим не менш, у деяких випадках отруєння свинцем рівні АЛК у сечі можуть бути підвищені. У разі слід визначити рівень свинцю в сироватці. Якщо рівні АЛК та ПБГ у сечі нормальні або лише трохи збільшені, для диференціальної діагностики гострих порфірових синдромів доцільно виміряти загальну кількість порфіринів у сечі та визначити профілі цих порфіринів методом високоефективної рідинної хроматографії.

Копропорфірин I та III та інші біомаркери можуть бути інформативними як селективні та чутливі біомаркери при певних міжлікарських взаємодіях ( 3–6 ). Крім того, КП І та ІІІ є потенційними біомаркерами, які можуть відслідковувати прогресування неалкогольного стеатогепатиту (НАСГ) ( 7 ).

Довідкові матеріали щодо вторинної порфіринурії

1. 1.An G, Wang X, Morris ME: Flavonoids є inhibitors of human organic anion transporter 1 (OAT1)-mediated transport. Drug Metab Dispos 42(9):1357–1366, 2014. doi: 10.1124/dmd.114.059337
2. 2. Duan P, Li S, Ni A, et al. Mol Pharm 9(11):3340–3346, 2012. doi: 10.1021/mp300365t
3. 3. Barnett S, Ogungbenro K, Ménochet K, et al. J Pharmacol Exp Ther 368(1):125–135, 2019. doi:10.1124/jpet.118.253062
4. 4. Barnett S, Ogungbenro K, Ménochet K, et al.: Gaining механічний розум в копропорфірин I як ендогенний biomarker для OATP1B-медіатезовані drug-drug interactions за допомогою населення фармакокінетичної моделі і simulation. Clin Pharmacol Ther 104(3):564–574, 2018. doi:10.1002/cpt.983
5. 5. Kunze A, Ediage EN, Dillen L. Clin Pharmacokinet 57(12):1559–1570, 2018. doi:10.1007/s40262-018-0648-3
6. 6. Shen H, Christopher L, Lai Y, et al. Drug Metab Dispos 46(8):1075–1082, 2018. doi:10.1124/dmd.118.081125
7. 7. Chatterjee S, Mukherjee S, Sankara Sivaprasad LVJ, et al. J Pharmacol Exp Ther 376(1):29–39, 2021. doi:10.1124/jpet.120.000291