Радіаційна біологія. Радіоекологія, 2019, T. 59, №

Проведено аналіз сучасного стану та перспективних напрямів розробки лікарських препаратів, призначених для профілактики та ранньої терапії радіаційних уражень. ). Певні перспективи у створенні нових радіопротекторів пов'язані з інгібіторами NO-синтаз з класу N-ацил-S-алкілзаміщених ізотіомочевин, серед яких були виявлені хімічні сполуки з вираженим радіозахисним ефектом. ). Управління з санітарного нагляду за якістю харчових продуктів та медикаментів США (US FDA) схвалило статус перспективного нового лікарського препарату семи радіомітігаторам, серед яких 5-андростендіол (Neumune), геністеїн (BIO 300), CBLB502 (Entolimod), інгібітор кінази ON01210 (Ex- інтерлейкін-12 (HemaMax), беклометазон (OrbeShield) і гранулоцитарний колонієстимулюючий фактор (G-CSF, Neupogen).Для профілактики та лікування уражень від опромінення інкорпорованими радіонуклідами в Росії застосовують калію йодид, калій-залізо гексаціаноферрат (Ферроцин), кальцій-тринатрієву сіль діетилентріамінопентаоцтової кислоти (Пентацин), 2,3-димеркаптопропансульф. За кордоном як засоби декорпорації радіонуклідів використовують калію йодид (ThyroShield), діетилентріамінпентаацетат тринатрій цинку (Zn-DTPA, Pentetate zinc trisodium), діетилентріамінпентаацетат тринатрій кальцію (Ca-DTPA, ний, Radiogardase). Як перспективні засоби профілактики та ранньої терапії радіаційних уражень розглядаються цитокіни, вітаміни, низькомолекулярні сполуки, інгібітори апоптозу.

Ключові слова: іонізуючі випромінювання, радіаційні ураження, профілактика, лікування, протипроменеві засоби, радіопротектори, радіомітігатори, протиблювотні засоби, засоби декорпорації

В даний час джерела іонізуючих випромінювань широко представлені у всіх сферах діяльності людини, що різко підвищує можливість виникнення надзвичайних ситуацій радіаційної природи. Потенційну загрозу життю та здоров'ю населення створює не лише накопичений у світі арсенал ядерної зброї, а й об'єкти атомної енергетики, наукові, промислові та інші джерела іонізуючих випромінювань.Одним із пріоритетних завдань щодо здійснення комплексу заходів, спрямованих на нейтралізацію радіаційних загроз та розвиток ресурсного забезпечення функціональних елементів національної системи радіаційної безпеки, є розробка та застосування технологій діагностики, лікування та профілактики порушень здоров'я, пов'язаних з негативним впливом радіації. Особливе місце серед цих завдань займають розробка, випробування та впровадження лікарських засобів, призначених для профілактики та ранньої терапії променевих уражень (протипроменевих засобів), а також створення їх запасів у разі ліквідації наслідків радіаційних аварій та катастроф.

Для профілактики та лікування різних патологічних станів, що супроводжують реалізацію ефектів радіаційного впливу, на цей час у нас у країні та за кордоном розроблено широкий спектр препаратів різних механізмів дії (таблиця 1).

Таблиця 1.

Медичні засоби профілактики та ранньої терапії радіаційних уражень [1, 2]

Для використання в якості медичних засобів протирадіаційного захисту, що застосовуються для профілактики та ранньої терапії радіаційних уражень у персоналу радіаційно-небезпечних об'єктів, фахівців аварійно-рятувальних формувань та населення, призначені радіопротектори, стимулятори радіорезистентності, радіомітігатори, засоби профілактики та купірування первинної реакції на обл. також засоби профілактики уражень від опромінення інкорпорованими радіонуклідами [3, 4].Більшість стимуляторів радіорезистентності виявляють радіозахисні та лікувальні властивості при застосуванні як до, так і після опромінення, а в основі механізму їх дії лежить здатність цих засобів підвищувати імунореактивність і загальну неспецифічну резистентність організму до екстремальних впливів, прискорювати пострадіаційне відновлення. , посилення секреції гемопоетичних ростових факторів та іншими шляхами, що дозволяє розглядати їх як радіомітігатори [5, 6].

Слід також відзначити, що з усієї множини потенційних протипроменевих засобів як лікарських препаратів, які можуть застосовуватися у людини, зареєстровано дуже обмежену їх кількість.

РАДІОПРОТЕКТОРИ

В даний час серед радіопротекторів на території Російської Федерації для медичного протирадіаційного захисту дозволений до застосування тільки препарат Б-190 (індралін), в США і країнах Західної Європи основним радіопротектором є аміфостин (Ethyol, WR-2721) [7, 8].

Препарат Б-190 (індралін) як засіб екстреної медичної допомоги для зниження тяжкості наслідків зовнішнього радіаційного впливу застосовується у надзвичайних ситуаціях при прогнозуванні доз опромінення, що спричиняють розвиток гострої променевої хвороби [9].У ході численних досліджень встановлено, що поряд із вираженою радіопротекторною дією при зовнішньому тотальному опроміненні Б-190 виявляє протипроменеві властивості при його застосуванні після опромінення, у тому числі в умовах часткового екранування живота, при ранніх та пізніх проявах місцевих променевих уражень, а також при дії протонів високих енергій [10-13]. Позитивним аспектом препарату Б-190 є також те, що він не втрачає свої радіозахисні властивості при спільному застосуванні з радіопротекторами з ряду амінотіолів (цистамін) та індолілалкіламінів (мексамін), із засобом ранньої терапії радіаційних уражень беталейкіном та з антиоксидантом кверце навіть спостерігається потенційний захисний ефект [14-17]. Завдяки вираженим радіозахисним властивостям препарат Б-190 в якості радіопротектора включений до складу аптечок, сумок і комплектів медичного майна, призначених для захисту персоналу та надання допомоги ураженим при радіаційних аваріях мирного і військового часу [2, 18]. Однак відомостей про застосування Б-190 для захисту нормальних тканин у пацієнтів, які піддаються променевій або хіміопроменевій терапії пухлин, у доступній літературі немає.

У цьому плані великий інтерес представляє аміфостин (Ethyol), розроблений спочатку як радіопротектор для захисту військовослужбовців армії США від впливу радіаційних факторів ядерної зброї (під шифром WR-2721), а надалі впроваджений в клінічну практику як засіб профілактики ускладнень променевої терапії ряду пухлин [19, 20].Незважаючи на наявність безлічі розроблених і випробуваних на експериментальних моделях радіопротекторів, в даний час аміфостин залишається єдиним лікарським засобом, який отримав дозвіл Управління з санітарного нагляду за якістю харчових продуктів і медикаментів США (US FDA) на клінічне застосування для профілактики ксеростомії у пацієнтів, які отримують промені. хіміопроменеву терапію при лікуванні раку голови та шиї [21, 22]. При цьому, як і для більшості інших радіопротекторів, застосування аміфостину сильно обмежене його високою токсичністю та поганою переносимістю ефективних доз (які викликають нудоту, блювання, сонливість та гіпотонію), лише внутрішньовенним шляхом введення та коротким періодом його захисної дії (15–30 хв) , що унеможливлює його введення протягом обмеженого проміжку часу перед кожним сеансом променевої терапії [23-25].

Враховуючи, що існуючі препарати не завжди відповідають вимогам щодо ефективності та переносимості, у нашій країні та за кордоном продовжується пошук нових радіопротекторів. Як потенційні радіопротектори розглядаються різні природні (рослинного, тваринного, мікробного походження) та синтетичні хімічні сполуки, мікроелементи, компоненти природних захисних систем організму, біологічно активні речовини, подібні до ендогенних регуляторів гомеостазу, та інші [7, 19, 25–27].

Одним із найперспективніших напрямків у створенні нових високоефективних радіопротекторів є розробка препаратів, механізм дії яких пов'язаний з пригніченням синтезу ендогенного оксиду азоту (NO).Так, серед S-[2-алкіл(арил)сульфоніл]-похідних S-етил(вініл)-ізотіомочевини були виявлені хімічні сполуки, що володіють вираженою (на рівні цистаміну та аміфостину) радіозахисною дією по тесту виживання мишей при впливі γ-випромінювання в дозі 10 Гр; при цьому ефективність їх протипроменевої дії чітко корелювала з NO-інгібуючою активністю [28]. У ході подальших досліджень було встановлено, що протипроменева дія цих сполук реалізується головним чином шляхом забезпечення стану тканинної гіпоксії радіочутливих органів за рахунок вазопресорного ефекту, властивого інгібіторам NO-синтаз [29].

Найбільш ефективним радіопротектором серед вивчених інгібіторів NO-синтаз із класу N-ацил-S-алкілзаміщених ізотіомочевин виявилося з'єднання Т1023 [30]. У ході проведених досліджень було встановлено, що ця сполука має значну терапевтичну широту (5.5–6.0) та в оптимальній радіозахисній дозі, що становить 1/4 ЛД₁₆, надає ефективну протипроменеву дію (ФІД за тестом 30-добової виживання опромінених мишей становив 1.44, за тестом виживання гемопоетичних клоногенних клітин у різних дослідах – від 1.56 до 1.81). При сумісному застосуванні Т1023 з серотонін- та адренергічними радіопротекторами (серотоніном, мексаміном, індраліном), що мають вазопресорну дію, спостерігалося статистично значуще підвищення радіозахисного ефекту. Причому синергічний протипроменевий ефект з такими радіопротекторами з'єднання Т1023 викликало навіть при його застосуванні у малих дозах, що не мають самостійної радіозахисної дії.Однак при поєднаному застосуванні Т1023 та цистаміну, що спричиняє зниження тонусу судин, вираженість радіозахисного ефекту зменшувалася [30].

У ході подальших досліджень було показано, що з'єднання Т1023 при одноразовому введенні в дозі 75 мг/кг не впливало на ріст перевивається саркоми щурів М-1, не модифікувало радіочутливість пухлини і протипухлинну ефективність опромінення, але достовірно знижувало тяжкість гострих локальних променів. впливом γ-випромінювання у дозах 32 та 36 Гр [31]. Цікаво, що застосування вивченої сполуки не змінювало перебіг запальних та регенераторних процесів, але дозволяло суттєво обмежити ступінь променевої альтерації глибоких шарів шкіри та тканин, що підлягають. Подібні результати були також отримані на моделях променевої терапії солідної карциноми Ерліха у мишей при локальному одноразовому (30 Гр) та гіпофракціонованому (20 + 20 Гр) дії γ-випромінювання [32]. Отримані дані дозволяють розглядати Т1023 як перспективну основу розробки фармакологічних засобів профілактики місцевих ускладнень променевої терапії пухлин.

Вивчення механізмів протипроменевої дії Т1023 in vivo підтвердило домінування вазоактивного, гіпоксичного механізму реалізації радіозахисної дії цієї сполуки [33]. Під впливом Т1023 у кістковому мозку опромінених у дозі 6 Гр мишей відзначалося прискорене відновлення чисельності каріоцитів, а в крові значно (в 1.7–2.0 рази) знижувалась глибина післяпроменевого спустошення популяції гранулоцитів та тромбоцитів. Надалі відбувалося прискорене відновлення чисельності більшості клітинних популяцій, і особливо гранулоцитів.В експериментах на неопромінених мишах показано наявність у сполуки Т1023 суттєвого впливу на кровотворну систему, що виявляється вираженою мобілізацією з кісткового мозку в кров дозріваючих гранулоцитів та моноцитів [33].

Отримані результати дозволяють розглядати з'єднання Т1023 як радіопротектора, перспективного не тільки для захисту людей при радіаційних аваріях та катастрофах, але й для застосування в умовах клініки для профілактики місцевих та системних ускладнень променевої терапії злоякісних новоутворень.

РАДІОМІТИГАТОРИ

До теперішнього часу вивчено досить багато речовин, потенційно перспективних як радіомітігатори. До них належать препарати з переважною дією на імунну систему, стимулятори репаративних процесів, антиоксиданти, стероїди та ін [1, 5, 6, 8, 19]. Однак, незважаючи на безліч вивчених в експериментах субстанцій, в даний час в Російській Федерації як радіомітігатор, призначений для застосування в ранні терміни після радіаційного впливу, зареєстрований тільки беталейкін.

Беталейкін - рекомбінантний інтерлейкін-1β людини, в основі протипроменевої дії якого лежить активація мієлопоезу та інших паростків кровотворення, починаючи з рівня стовбурових кровотворних клітин, а також тканинних процесів репарації [34-37]. У ході численних експериментальних досліджень на різних видах лабораторних тварин показано, що він має як радіозахисні (при введенні за 18-24 години до опромінення), так і лікувальні протипроменеві властивості (при введенні в перші хвилини-години після радіаційного впливу) [38-42 ].Встановлено, що радіозахисний та лікувальний ефект препарату проявляється не тільки при гострому опроміненні, але і в умовах фракціонованого та пролонгованого опромінення, а також при поєднаних та деяких варіантах комбінованих уражень [43–48]. Показано також, що як системне, так і місцеве застосування беталейкіну при променевих опіках сприяє суттєвому ослабленню деструктивних процесів у рані та прискорює її загоєння [49–51]. Встановлено, що при послідовному введенні радіопротекторів (препарат Б-190, цистамін або гепарин) до опромінення та беталейкіну в ранні терміни після радіаційного впливу радіозахисний ефект проявляється більшою мірою, ніж при ізольованому застосуванні препаратів в оптимальних дозах [15, 16, 52 ]. При введенні беталейкіну здоровим людям та подальшому опроміненні проб їх периферичної крові in vitro продемонстровано здатність препарату знижувати вираженість радіаційно-індукованих порушень функціональної активності різних елементів клітинної та гуморальної ланки гематоімунної системи людини [54]. У ході клінічних випробувань встановлено, що беталейкін задовільно переноситься здоровими людьми, а його побічні ефекти (а можливо показники специфічної дії) у вигляді підвищення температури тіла до субфебрильних цифр, ознобу, головного болю проходять через 10–15 хв після закінчення введення препарату [52 ]. Результати застосування беталейкіну при комбінованій мієлодепресивній хіміотерапії злоякісних новоутворень свідчать, що його застосування сприяє прискоренню відновлення кровотворення, зниження частоти суперінфекцій і збільшення виживання даної групи пацієнтів [55, 56].Всі ці дані дозволили розглядати беталейкін як ефективний радіомітігатор, розширити сферу його застосування та рекомендувати його не тільки для стимуляції та протекції лейкопоезу при токсичній лейкопенії ступеня III–IV, що ускладнює хіміо- та хіміопроменеву терапію злоякісних новоутворень, але й як аварійних тотальних та субтотальних впливів іонізуючого випромінювання, не ускладнених додатковим термічним впливом [57, 58].

За кордоном розроблено та вивчено велику кількість потенційних радіомітігаторів, частина з яких отримала дозвіл на клінічні випробування і навіть впровадження у практику. Серед найбільш перспективних лікувально-профілактичних протипроменевих засобів розглядаються сім препаратів, які отримали статус перспективних нових лікарських препаратів (US FDA investigational new drug status): 5-андростендіол (5-Androstenediol, 5-AED, Neumune®), геністеїн (BIO 300) , флагеллін (CBLB502, Entolimod™), інгібітор кінази ON01210 (Ex-RAD®), рекомбінантний людський інтерлейкін-12 (HemaMax™), беклометазон (OrbeShield™), а також гранулоцитарний колонієстиму ]. Препарати гранулоцитарного та гранулоцитарно-макрофагального факторів філграстим (G-CSF, Filgrastim, Neupogen®), пегфілграстим (pegylated G-CSF, Pegfilgrastim, Neulasta®) та сарграмостин (GM-CSF, Sargramostine, Leukine®) національні запаси США [59, 60].

Слід зазначити, що колонієстимулюючі фактори, які традиційно розглядалися як засоби високотехнологічної медичної допомоги, що вимагали тривалого курсового застосування в умовах спеціалізованого стаціонару, останніми роками позиціонуються і як ефективні радіомітігатори [27, 60, 61]. З числа гемопоетичних факторів два препарати - G-CSF і pegylated G-CSF, вже отримали схвалення US FDA для застосування як засоби ранньої (екстренної) терапії гострого променевого кістковомозкового синдрому [60, 62, 63]. Продовжуються дослідження радіомітуючої активності інших гемопоетичних факторів, зокрема тромбопоетину та його індукторів, що показали в експериментах на різних видах лабораторних тварин, включаючи приматів, виражений протипроменевий ефект як при використанні у схемі комплексної терапії спільно з G-CSF та GM-CSF, так і при ізольованому (самостійному) застосуванні [64–67].

Ще одним цитокіном, якому US FDA надало статус IND (Investigational New Drug) як перспективного радіомітігатора для використання у людей, є рекомбінантний людський інтерлейкін-12 (IL-12, HemaMax™). Показано, що як при профілактичному, так і при терапевтичному застосуванні (протягом 24 годин після опромінення) інтерлейкін-12 здатний захистити до 90-100% мишей, опромінених у дозах 8-9 Гр, які спричиняють загибель всіх мишей контрольної групи [68]. Протипроменеві властивості інтерлейкіну-12 були також підтверджені в експериментах на опромінених у дозі 6.7 Гр нелюдоподібних приматах (Macaca mulatta) [68-70].Механізм протипроменевої дії інтерлейкіну-12 пов'язаний із захистом клітин-попередників гемопоезу, прискоренням відновлення числа лейкоцитів, тромбоцитів і ретикулоцитів, а також з індукцією інтерферону-γ, що також має радіозахисні властивості [71].

Певні перспективи у підвищенні ефективності ранньої терапії променевих уражень пов'язані також з використанням як радіомітігаторів фактора стовбурової клітини (stem cell factor, SCF), а також комбінацій різних антиапоптотичних цитокінів – інтерлейкіну-3, тромбопоетину, ліганду тирозинкіна 3 ligand, FLT-3 ligand) та стромального фактора 1 (stromal derived factor-1, SDF-1) [72].

Одним з найбільш перспективних радіомітігаторів є 5-андростендіол (5-AED) – метаболіт секретованого корою надниркових залоз дегідроандростерону [8, 27]. індукованих пошкоджень ДНК та індукцією певних генів, що модулюють клітинний цикл і апоптоз [73, 74]. , інтерлейкіни 3, 6, 10 і 12, тромбопоетин та ряд інших) та підвищувати їх рівень у плазмі крові та радіочутливих органах, зокрема, у кістковому мозку та селезінці [75, 76].В експериментах на різних видах лабораторних тварин, включаючи мавп, 5-AED продемонстрував виражену радіозахисну ефективність в умовах гострого та пролонгованого опромінення, а також за комбінованого впливу факторів радіаційної, хімічної та біологічної природи [77, 78]. Препарат виявляє протипроменеві властивості при його введенні як до (за 48-24 год) до опромінення, так і в ранні (через 1-4 год) терміни після радіаційного впливу, добре переносимий, ефективний при підшкірному та пероральному застосуванні, що дозволяє його розглядати у як один з найбільш перспективних радіомітігаторів [79–81].

Однією з проблем, що стоять на шляху створення зручної лікарської форми 5-AED для його використання як радіомітігатор, є його низька розчинність у воді. Для збільшення водорозчинності 5-AED запропоновано використання метаболітів фази II біотрансформації цього гормону, а саме кон'югатів з фосфатами, сульфатами, цукрами або нуклеотидами, а як протиіони – протонованих органічних основ, що мають низьку токсичність [82]. Результати проведених фармакокінетичних досліджень показали, що отримані водорозчинні сульфати стероїдів (сульфоконьюгати) забезпечують можливість у найкоротші терміни досягнення необхідної для формування радіозахисного ефекту концентрації 5-AED у плазмі та радіочутливих органах.

Ще одним кортикостероїдом, який розглядається як перспективний радіомітігатор, є беклометазон 17,21-дипропіонат (beclomethasone 17,21-dipropionate, BDP), зареєстрований компанією Soligenix, Inc. (Princeton, NJ, USA) під торговою маркою OrbeShield™ [8, 59].Показано, що за рахунок потужного місцевого протизапального ефекту та незначної системної токсичності застосування цього кортикостероїду значно знижує ризик радіаційно-індукованої десквамації шкіри та слизових оболонок, зменшує частоту кровотеч та покращує якість життя онкологічних пацієнтів при проведенні променевої терапії [8]. В експериментах на собаках, підданих тотальному γ-опромінення в дозі 12 Гр при потужності дози 0.7 Гр/хв, OrbeShield™ статистично значно збільшував виживання тварин з кишковою формою гострої променевої хвороби у разі початку терапії через 24 години після радіаційного впливу [85]. Управління з санітарного нагляду за якістю харчових продуктів та медикаментів США (US FDA) надало BDP/OrbeShield™ статуси нового досліджуваного препарату (IND), орфанного препарату (orphan drug status) та препарату з прискореною процедурою реєстрації (fast-track status), призначеного для ранньої терапії кишкової форми гострої променевої хвороби [8, 59]. В даний час OrbeShield™ розроблений для застосування у пацієнтів із гастроінтестинальним променевим синдромом у вигляді єдиного продукту, що складається з двох таблеток для перорального прийому: одна таблетка призначена для вивільнення BDP у проксимальному відділі, а інша – у дистальних відділах шлунково-кишкового тракту.

Поряд зі стероїдами, вираженою радіомітигуючою активністю володіють естрогени, зокрема геністеїн (інгібірующий активністю та здатністю вловлювати вільні радикали (free radical scavenging activity) [86, 87].Радіозахисні властивості геністеїну виявляються як при профілактичному, так і при терапевтичному застосуванні, а механізм його протипроменевої дії пов'язаний з активацією ферменту Gadd45, що відіграє важливу роль у процесах репарації ДНК, затримкою Lin - клітин в G₀/G₁-фазі клітинного циклу, стимуляцією синтезу та продукції ендогенних гемопоетичних цитокінів, антиоксидантною та протизапальною активністю, що в кінцевому підсумку дозволяє захистити популяцію клітин-попередників гемопоезу від променевої загибелі, а також прискорити відновлення числа нейтрофілів та тромбоцитів. У ході клінічних досліджень показано, що застосування геністеїну сприяє значному зниженню побічних ефектів хіміо- та променевої терапії, пов'язаних, перш за все, з депресією кровотворення [96, 97].

Крім стероїдів і естрогенів, як радіомітігатори інтенсивно досліджуються сполуки білкової природи [8, 19, 27]. Так, препарат CBLB502, виділений з білка джгутиків Salmonella enteric флагеліну, здатний вибірково пригнічувати апоптоз активацією транскрипційного фактора NK-kB, що є інгібітором гена p53, у свою чергу відповідального за регуляцію клітинного циклу та запуск механізму загибелі клітини при ракових пухлинах та радіаційних ураженнях [98, 99]. У дослідах на дрібних лабораторних тварин встановлено, що CBLB502, введений за 30 хв до радіаційного впливу, запобігає розвитку у гризунів гострої променевої хвороби при поглиненій дозі 10-13 Гр і суттєво (з 7 до 12 діб) віддаляє строки настання летального результату при дозі Гр [100].При цьому фактор зміни дози (ФІД) для CBLB502 становив близько 1.6, що істотно вище, ніж у описаних вище аміфостин і 5-AED. Висока протипроменева ефективність CBLB502 була також підтверджена в експериментах, проведених на опромінених нелюдиноподібних приматах [100, 101]. В основі механізму протипроменевої дії CBLB502, поряд з активацією NK-kB, лежить його здатність стимулювати продукцію G-CSF та інтерлейкіну-6, активувати імунітет і неспецифічну резистентність, інактивувати вільні радикали, що утворюються при опроміненні [102]. Комерційний препарат CBLB502 під назвою Entolimod™ нині проходить клінічні випробування. Дослідження безпеки та переносимості препарату у людини показали, що Entolimod™ добре переноситься, а результати оцінки біомаркерів (G-CSF та інтерлейкіну-6) відповідають даним, отриманим в експериментах на тваринах [102, 103].

Похідне хлорбензилсульфона протеїн кіназу ON01210 (4-carboxystyryl-4-chlorobenzylsulfone, sodium salt), розроблене Onconova Therapeutics (Newtown, PA, USA), також відоме як Ex-RAD® і Recilisib, виявляє протипроменеву дію при застосуванні як до, опромінення [104, 105]. При перкутанному та пероральному застосуванні ON01210 прискорює відновлення числа лейкоцитів та тромбоцитів периферичної крові, захищаючи кровотворні клітини-попередники від радіаційно-індукованого апоптозу [106, 107].В основі цього ефекту лежить здатність ON01210 послаблювати ATM (ataxia telangiectasia mutated) і p53 залежні шляхи радіаційно-індукованих пошкоджень ДНК за рахунок регуляції фосфатидилінозитол-3-кінази/АКТ (серин-треонін кінази, також відомої як протеїн дії радіації [105, 108]. Показано також, що ON01210 сприяє відновленню пошкодженого радіацією шлунково-кишкового тракту, що проявляється збільшенням числа життєздатних інтестинальних крипт [107]. При проведенні фази I клінічних досліджень у здорових добровольців не було зареєстровано жодних побічних ефектів при нашкірній аплікації та пероральному застосуванні Ex-RAD [8, 59]. Доведені протипроменеві властивості, а також можливість перорального прийому дозволяють розглядати ON01210/Ex-RAD як радіомітігатор, вельми перспективний у плані використання у людини.

ЗАСОБИ ПРОФІЛАКТИКИ І КУПІВАННЯ ПЕРВИННОЇ РЕАКЦІЇ НА опромінення

Довгий час основне місце в арсеналі засобів боротьби з постпроменевою нудотою і блювотою займали нейролептики з переважною дофаміноблокуючою дією: похідні фенотіазину (хлорпромазин, тіетилперазин, етаперазин та ін.) і бутирофенону (дроперидол, галоперидол). практичного використання [1, 109, 110]. Більш хороша переносимість, поряд із досить високою антиеметичною активністю, характерна для Д₂-дофаміноблокаторів: похідних бензімідазолу (домперидон) та бензаміду (метоклопрамід, диметпрамід, алізаприд та ін) [109, 110]. В останні роки основне місце в арсеналі засобів боротьби з постпроменевою нудотою та блюванням займають 5НТ₃-антагоністи: ондансетрон, гранісетрон, доласетрон, тропісетрон та ін [110-112].

Як основний лікарський засіб, призначений для профілактики та усунення клінічних проявів первинної реакції на опромінення при радіаційних аваріях і катастрофах, у тому числі при застосуванні ядерної зброї, в Російській Федерації в даний час розглядається латран (ондансетрону гідрохлориду дигідрат) – протиблювотний препарат із групи селективних блокаторів 5-НТ₃-серотонінових рецепторів центральної та периферичної нервової системи, що володіє, поряд з антиеметичною дією, певною анксіолітичною активністю, що не викликає седативного ефекту, порушень координації рухів або зниження працездатності [2, 113]. Препарат випускається у двох лікарських формах (таблетки, вкриті оболонкою, і розчин для внутрішньом'язового та внутрішньовенного введення), що дозволяє його використовувати з метою як профілактики еметичної реакції, так і усунення блювання, що вже розвинулося [114, 115].

За кордоном як основний засіб профілактики та ранньої терапії первинної реакції на опромінення розглядається гранісетрон (Granisetron, Kytril®), який також відноситься до групи селективних блокаторів 5НТ₃-серотонінових рецепторів [59, 116] Цей препарат був створений та запатентований компанією F. Hoffmann La Roche Ltd. (Basel, Switzerland), у 2001 р. отримав схвалення US FDA для використання у людини з метою пом'якшення побічних токсичних ефектів променевої та/або хіміотерапії, зокрема нудоти та блювання, і в даний час широко використовується в клінічній практиці при лікуванні онкологічних пацієнтів.Препарат призначений для перорального прийому, практично нетоксичний, добре переноситься пацієнтами, ефективно запобігає (купує) нудоту та блювання при прийомі 2 мг (1 таблетка) один раз на добу, його можна застосовувати щодня до 14 діб поспіль [117, 118]. Застосування гранісетрону дозволяє значно мінімізувати основні клінічні прояви первинної реакції на опромінення, але внаслідок цього може утруднити біоіндикацію та біодозиметрію гострих променевих уражень, що свідчить про неоднозначність використання подібних засобів при радіаційних аваріях та катастрофах [116].

ЗАСОБИ ПРОФІЛАКТИКИ УРАЖЕНЬ ВІД опромінення інккорпорованими радіонуклідами

Серед продуктів ядерного поділу, що утворюються при аваріях на радіаційно-небезпечних об'єктах, застосуванні ядерної зброї, актах ядерного та радіологічного тероризму, основну небезпеку як джерела внутрішнього опромінення становлять радіоізотопи йоду, цезію, стронцію, плутонію, урану та трансуранових елементів2 [1] . У Російській Федерації розроблені, зареєстровані та випускаються лікарські засоби, що дозволяють запобігати депонуванню більшості з перерахованих вище радіонуклідів у “критичних” органах та/або прискорювати їх елімінацію з організму [2, 123, 124].

Ефективним засобом профілактики інкорпорації радіоактивного йоду в щитовидній залозі є йодид калію. Своєчасне застосування калію йодиду дозволяє знизити накопичення радіойоду у щитовидній залозі на 90–95%, а в інших органах та системах організму – у десятки разів. Максимальний захисний ефект досягається при попередньому або одночасному з надходженням радіоактивного йоду прийом цього препарату.Виразність захисного ефекту визначається терміном між прийомом калію йодиду та надходженням радіоактивного йоду: прийом препарату за 24 год до надходження радіойоду забезпечує – 70%-ний ступінь захисту щитовидної залози, за 8 год до – 95%, разом із радіойодом – 97%, через 2 год – 70–80%, через 8 год – 40%, через 24 год – 2%. В даний час для цілей йодної профілактики накопичення радіоактивного йоду в щитовидній залозі дорослої людини в РФ встановлено дозування йодиду калію в 125 мг (100 мг йоду) [125]. Для інших вікових груп рекомендовано наступні дозування захисного препарату: діти до 1 року (новонароджені та діти, які перебувають на грудному вигодовуванні) – 16 мг, діти від 1 до 3 років – 32 мг, діти від 3 до 12 років – 64 мг, підлітки від 13 до 18 років, матері-годувальниці, дорослі старше 45 років – 125 мг.

Для захисту щитовидної залози від інгаляційного надходження радіоактивного йоду достатньо одноразового прийому пігулок йодиду калію [125]. У разі загрози повторного чи багаторазового надходження радіоактивного йоду інгаляційним шляхом, його надходження з молоком, водою або харчовими продуктами, допустимі повторні та багаторазові призначення захисного препарату дітям від 1 міс до 14 років та підліткам від 14 до 18 років, у яких період деблокади коротший. ніж у дорослої людини (3-5 днів, у дорослої людини 5-8 днів), а наслідки тривалої блокади щитовидної залози менш виражені. Для інших груп населення (новонароджені, вагітні, жінки, що годують) при загрозі повторного або тривалого надходження радіоактивного йоду необхідно застосовувати інші заходи захисту: укриття, евакуація, контроль продуктів харчування та ін.

Для профілактики та першої допомоги при вступі в організм радіоактивного цезію, а також рубідія застосовується фероцин (калій-залізо гексаціаноферрат) – неорганічний катіоніт, механізм дії якого пов'язаний з обміном іонів калію, що входять до його складу, на іони цезію в малорозчинній сполукі [1, 2]. Ферроцин поглинає 95–99% радіоактивного цезію, що знаходиться у шлунково-кишковому тракті, та скорочує час напіввиведення ізотопу у людини у 2 рази. Призначають фероцин у дозі 1,0 г (2 таблетки по 0,5 г) 3 рази на день щодня протягом 14–21 діб, поєднуючи з промиванням шлунка, форсованим діурезом, прийомом адсорбентів та парентеральним введенням розчинів солей калію.

До найбільш ефективних засобів, що прискорюють виведення з організму радіоактивного плутонію, а також ізотопів америцію, ітрію, церію, цирконію та суміші продуктів поділу урану, відноситься пентацин (кальцій-тринатрієва сіль діетилентріамінопентаоцтової кислоти) [1, 2]. Препарат зменшує вміст фіксованих у тканинах радіонуклідів у печінці на 60–65%, нирках – у 2–3 рази, у кістках скелета – на 20–35%. Препарат у вигляді розчину 50 мг/мл для внутрішньовенного введення випускається в ампулах по 5 мл і застосовується внутрішньовенно та інгаляційно.

Як антидот радіоактивного полонію може використовуватися унітіол (2,3-димеркаптопропансульфонат), що утворює з цим радіонуклідом міцний комплекс і запобігає таким чином його накопичення в нирках, печінці та кістковому мозку [1, 2]. Препарат випускається у вигляді 5%-ного розчину для ін'єкцій в ампулах по 5 мл і призначається в якомога більш ранні терміни після надходження полонію в організм.

Для профілактики резорбції ізотопів радіоактивного стронцію та прискорення його виведення зі шлунково-кишкового тракту в СРСР і РФ було створено цілу низку антидотів (полісурмін, адсобар, альгінат кальцію, альгісорб), але, на жаль, ці препарати в даний час не зареєстровані і не можуть бути застосовані у людини. З існуючих лікарських засобів при використанні у ранні терміни після надходження радіонукліду в організм ефективно (до 87%) резорбцію стронцію запобігає фосфалюгелю [2].

Ситуація з антидотами радіонуклідів там принципово не відрізняється від вітчизняної. Лише чотири препарати були схвалені US FDA як засоби профілактики та лікування осіб, які зазнали впливу інкорпорованих радіонуклідів: йодид калію (KI, Potassium iodide, ThyroShield™), діетилентри-амінпентаацетат тринатрій цинку (Zn-DTPA, Triso Pentetate zinc trisodium), діетилентріамінпентаацетат тринатрій кальцію (Ca-DTPA, Trisodium calcium diethylenetriaminepentaacetate, Pentetate calcium trisodium) та пруський синій (гексаціаноферрат заліза, Ferric hexacyanoferrate, Radiogardas [59, 116].

Калій йодид (KI) призначений для захисту щитовидної залози від накопичення в ній радіоактивного йоду (131 I). За рекомендаціями Всесвітньої організації охорони здоров'я, оптимальним терміном початку застосування калію йодиду є 24 години до або протягом перших двох годин після радіаційних аварій, що супроводжуються виділенням радіоактивного йоду [126].Вважається, що калію йодид все ж таки проявляє певний блокуючий ефект протягом перших 8 годин після початку надходження радіоактивного йоду, але його застосування в терміни, що перевищують 24 години після впливу радіонукліду, може завдати більше шкоди, ніж користі (шляхом продовження біологічного періоду напіврозпаду радіоактивного йоду). , який вже накопичений у щитовидній залозі) [127, 128]. Зазвичай для дорослих та дітей віком від 12 років рекомендується одноразове застосування калію йодиду в дозі 130 мг (100 мг по йоду); для дітей 3-12 років, немовлят від 1 до 3 років та новонароджених до 1 року дози становлять відповідно 65, 32 та 16 мг. Однак у разі тривалого (понад 24 години) або повторного впливу радіонукліду, неминучого прийому забрудненої їжі та питної води, і якщо евакуація неможлива, може знадобитися повторне застосування препарату стабільного йоду в тій же дозі [126]. Донедавна калій йодид був одним із препаратів, що складуються в Стратегічних національних запасах США (Strategic National Stockpile, SNS) [129], але в останні роки він став легко доступним у звичайних фармацевтичних та медичних установах, у зв'язку з чим у запасах більше не накопичується [116].

Для лікування осіб, які зазнали інкорпорації радіонуклідів трансуранових та рідкісноземельних елементів, можуть використовуватися дві солі діетиленамінапентаацетату (DTPA) – цинкова та кальцієва [59, 130]. Ca-DTPA і Zn-DTPA з високою афінністю пов'язують ці радіонукліди і сприяють елімінації хелатних комплексів, що утворилися, з організму заражених людей.Застосовують їх шляхом внутрішньовенних інфузій чи інгаляції за допомогою небулайзера (розпилювача); лікування найбільш ефективно при введенні цих хелаторів у найбільш ранні терміни після зараження, перш ніж трансуранові радіонукліди акумулюються та зафіксуються у тканинах, таких як печінка та кістки [131, 132]. Ефективність застосування Ca-DTPA та Zn-DTPA була неодноразово продемонстрована при лікуванні працівників, які отримали радіаційні ураження внаслідок інкорпорації радіонуклідів при аваріях у ядерній енергетиці [133, 134]. 2003 р. обидва ці препарати були схвалені US FDA як засоби лікування уражень, пов'язаних з аварійною інкорпорацією радіонуклідів, і з того часу перебувають у Стратегічних національних запасах США [116].

Прусський синій є нерозчинним гексаціаноферратом заліза і як лікарський засіб застосовується перорально. Прусський синій зв'язує 137 Cs, який секретується через жовч у кишечнику, запобігаючи таким чином його реабсорбції у крові та посилюючи його елімінацію через фекалії [135]. Всесвітня організація охорони здоров'я включила прусський синій до Список основних лікарських засобів (World Health Organization Model List of Essential Medicines) як антидоту талію і, як і US FDA, схвалила його використання як засіб лікування уражень, викликаних інкорпорацією радіоактивного цезію та радіоактивного талію [ 136, 137]. Поряд з Ca-DTPA та Zn-DTPA, прусський синій у достатній кількості накопичений у Стратегічних національних запасах США [116].

Слід також зазначити, що сучасна стратегія профілактики та лікування уражень від інкорпорації радіонуклідів має на увазі якомога раніше початок застосування вищеперелічених лікарських засобів, навіть незважаючи на відсутність чіткого виявлення конкретного радіонукліду та даних дозиметричних досліджень [124, 138]. Остаточне рішення про продовження або припинення терапії антидотами радіонуклідів слід приймати після проведення дозиметрії (радіометрії) та визначення ефективної дози.

ПЕРСПЕКТИВНІ НАПРЯМКИ РОЗРОБКИ НОВИХ ПРОТИПРОМІНОВИХ ЗАСОБІВ

Результати моніторингу наукових досліджень, які проводяться за кордоном, свідчать про те, що актуальність вирішення завдань щодо оптимізації системи профілактики та терапії радіаційних уражень визнається у всьому світі.

Так, наприклад, розробка нових протипроменевих засобів у США в останнє десятиліття здійснювалася в рамках Програми Медичної протидії радіаційним та ядерним загрозам, розробленої Національним інститутом охорони здоров'я (NIH) та Національним інститутом охорони здоров'я (NIH) та інфекційних хвороб (NIAID) Міністерства охорони здоров'я та соціальних служб США (U.S. Department of Health and Human Services). Поряд з іншими актуальними аспектами, у цій Програмі ідентифіковано проблеми у галузях знань, що мають критичне значення для розробки протипроменевих засобів, визначено перспективні напрямки пошуку нових препаратів та їх прискореного просування у медичну практику [139].

У ході реалізації цієї програми було виконано великий обсяг фундаментальних та прикладних робіт, спрямованих на створення засобів профілактики та терапії променевих уражень: лише за період 2011–2014 років. було запатентовано 98 потенційних медичних засобів протипроменевого захисту [2, 140]. Підсумком цих досліджень була розробка низки протипроменевих засобів, сім із яких отримали у 2013–2014 роках. статус FDA IND: 5-андростендіол (5-AED, Neumune®), геністеїн (BIO300), протеїн кіназу (Ex-RAD®), агоніст 5-Toll-like рецепторів CBLB502 (Entolimod™), кортикостероїд беклометазон (OrbeShil) інтерлейкін-12 (HemaMax™) та G-CSF (філграстим, Neupogen®) [8, 59].

В даний час як перспективні засоби профілактики та терапії радіаційних уражень розглядаються низькомолекулярні сполуки або так звані “малі молекули” (наприклад, каптоприл, периндоприл, дііндолілметан, тетрациклін, рапаміцин), речовини рослинного походження (фітохімічні сполуки), вітаміни (зокрема, похідні) вітаміну Е), протеїни (делетований флагеллін, паліформін, супероксид дисмутазу), цитокіни та інші клітинні агенти, а також комбіновані препарати та рецептури [25, 141, 142].

Одними з найперспективніших протипроменевих засобів вважаються похідні вітаміну Е – токофероли та токотрієноли, що мають здатність знижувати вираженість променевого ураження кісткового мозку та кишкового епітелію [143, 144].Показано, що радіозахисний ефект одного з найбільш перспективних представників цієї групи сполук – гамма-токотрієнолу зумовлений не так антиоксидантною активністю, як здатністю інгібувати (HMG-CoA)-редуктазу та стимулювати експресію ендотеліального тромбомодуліну [145]. Можливість отримання адитивного ефекту при сумісному застосуванні гамма-токотрієнолу та рекомбінантного людського тромбомодуліну, що сприяє суттєвому зниженню постпроменевої дисфункції судинного ендотелію, дає підстави для розробки нової стратегії підвищення ефективності радіозахисних засобів [146]. Також було уточнено механізм антиапоптотичної дії дельта-токотрієнолу, пов'язаний з пригніченням експресії інтерлейкіну-1 та мікро РНК-30с, що відіграє ключову роль у радіаційно-індукованому пошкодженні клітин через апоптотичні шляхи [147].

Дуже перспективним є пошук нових протипроменевих засобів серед інгібіторів радіаційно-індукованого апоптозу. Зокрема, було продемонстровано можливість використання хелаторів цинку як нового типу інгібіторів білка p53 та пригнічення р53-залежного апоптозу, що дозволяє розглядати їх як потенційні радіозахисні засоби [148, 149]. Також показано високу радіозахисну ефективність виборчого агоніста α7 нікотинових ацетилхолінових рецепторів речовини PNU282987, що реалізується шляхом інгібування процесів апоптозу [150]. Активація цих рецепторів до радіаційного впливу може розглядатися як нова стратегія для запобігання радіаційно-індукованому пошкодженню та загибелі.

Як перспективний підхід до ослаблення променевого ураження гемопоетичної системи запропоновано використання інгібіторів кінази глікогенсинтази 3 (GSK-3) – мультифункціональної серин/треонінової кінази, залученої в множинні шляхи передачі сигналів, що регулюють самооновлення, диференціювання та реакцію ДНК1 ]. Показано, що фармакологічна активація сигнальних шляхів, опосередкованих ядерним фактором NRF-2, підвищує функціональну активність гемопоетичних клітин попередників та послаблює радіаційно-індуковану мієлосупресію та загибель [152].

Розробка нових засобів профілактики та усунення первинної реакції на опромінення спирається на детальне вивчення механізмів розвитку променевого еметичного синдрому. За сучасними уявленнями розвиток пострадіаційної нудоти та блювання пов'язаний з активацією хеморецепторної тригерної зони блювотного центру серотоніном, що впливає на 5НТ.₃-рецептори, дофамін (Д₂-рецептори), гістаміном (Н₁-рецептори), субстанцією Р (NK₁-рецептори) та ендорфінами, ранньої пострадіаційної діареї – з гіперпродукцією біогенних амінів, простагландинів, кишкових пептидів та їх впливом, насамперед, на М-холінорецептори кишечника [153-155]. Ранні астено-гіподинамічні прояви первинної реакції на опромінення значною мірою пов'язані з розладами катехоламінергічної регуляції кіркових і підкірково-стовбурових структур ЦНС, порушеннями нейроендокринного обміну, гемо- та лікворообігу в головному мозку, загальною інтоксикацією організму 1 продуктами розпаду.У зв'язку з цим основним напрямом розвитку засобів фармакологічної корекції первинної реакції на опромінення є створення комплексних рецептур, компоненти яких здатні ефективно впливати на різні нейромедіаторні системи та відповідно на різні ланки патогенезу ранніх пострадіаційних диспептичних, астеновегетативних та гіподинамічних розладів. Зокрема, проводяться роботи зі створення нових високоефективних та безпечних композицій на основі ондансетрону гідрохлориду дигідрату: латран та бензамін (патент РФ № 2229882); латран та метацин (патент РФ № 2185825); латран, метацин та бензамін (патент РФ № 2234315); латран та гастроцепін (заявка на патент РФ № 2012127004); латран, метацин і кофеїн (заявка на патент РФ № 2011125817) [156, 157]. У дослідах на дрібних (щури) та великих (собаки) тварин показано, що послідовне застосування антагоніста 5HT₃-рецепторів палоносетрону та ноотропного засобу фенотропілу дозволяє зменшити вираженість основних проявів первинної реакції на опромінення: блювання, діареї та астеногіподинамії [158].

До перспективних напрямів розвитку системи фармакологічного захисту від інкорпорації радіонуклідів належать дослідження, створені задля пошук способів виведення радіонуклідів, інкорпорованих у критичних органах; вивчення сумісності препаратів різного механізму дії при комбінованих радіаційних ураженнях від зовнішніх та внутрішніх джерел радіації; вдосконалення лікарських форм існуючих препаратів, оптимізацію схем та способів їх запровадження з метою підвищення їх ефективності; розробку інноваційних ефективних та безпечних засобів виведення радіонуклідів з організму [2, 25, 122]. За кордоном ці дослідження зосереджені на підвищенні ефективності та біодоступності препаратів DTPA, а також на створенні нових хелаторів на основі гідроксипіридинів [160-164]. З урахуванням виконаних у РФ експериментально-клінічних досліджень, до близькотермінових завдань удосконалення системи медикаментозного захисту від інкорпорації радіонуклідів слід віднести роботи, спрямовані на створення лікарських форм та отримання дозволу до медичного застосування препарату цинкацин (цинк тринатрієвої солі діетилентріамінпентауксусної). Порівняльна характеристика властивостей пентацину та цинкацину свідчить про принципову однотипність їх біологічної дії; разом з тим цинкацин характеризується менш вираженою токсичністю та більшою вибірковістю дії щодо радіонуклідів [165].

Представлені вище напрямки пошуку та вдосконалення засобів профілактики та лікування радіаційних уражень у ряді випадків носять дискусійний характер, але загалом ґрунтуються на реальних досягненнях фундаментальних медико-біологічних дисциплін та забезпечені сучасними можливостями фармакології та біотехнології. Вектор спрямованості науково-технологічних розробок протипроменевих засобів у Російської Федерації загалом збігається з розглянутими вище напрямами вдосконалення протипроменевих засобів, які у зарубіжних країнах.

Вісник РАН, 2021, T. 91, № 6, стор. 550-559

У статті представлено вітчизняний досвід наукових досліджень з радіаційної медицини, радіобіології, радіотоксикології, радіаційного захисту та збереження здоров'я працівників атомної галузі та населення, що проживає в районі розташування радіаційно-небезпечних об'єктів Російської Федерації.

Крім того, автори приділяють увагу історії формування та етапам становлення радіаційної медицини та радіобіології в нашій країні, а також сучасним проектам та перспективам подальшого вдосконалення медико-санітарного забезпечення працівників атомної промисловості.

Ключові слова: радіаційна медицина, радіобіологія, радіотоксикологія, радіаційний захист, радіаційно-небезпечні об'єкти, медико-санітарне забезпечення працівників атомної промисловості.

У нашій країні початком систематизованих досліджень у галузі радіобіології, радіотоксикології, радіаційної медицини та радіаційної безпеки слід вважати 29 червня 1946 [1].Саме тоді спеціальною Постановою Ради Міністрів СРСР було створено радіаційну лабораторію як самостійну науково-дослідну установу в системі Академії медичних наук, надалі перейменовану в Інститут біофізики, який нині є Державним науковим центром ім. А.І. Бурназяна Федерального медико-біологічного агентства.

Вже у лютому 1947 р. президентом Академії медичних наук Н.М. Анічковим та директором цієї лабораторії, членом-кореспондентом АМН СРСР Г.М. Франком було представлено доповідь про запропоновані напрями та плани робіт радіаційної лабораторії, яку було заслухано на засіданні науково-технічної ради (НТС) Першого головного управління Ради Міністрів СРСР, який відповідав за розробку та створення атомної зброї в СРСР. В обговоренні доповіді активну участь взяли голова НТС, науковий керівник атомного проекту академік І.В. Курчатов та найбільші вчені у цій галузі – академіки М.М. Семенов, Ю.Б. Харітон, І.К. Кікоїн та інші.

В інтересах історичної об'єктивності слід зазначити, що наприкінці 1946 р. у селищі Сунгуль на Уралі в надрах 9-го Управління НКВС була створена, на жаль, мало кому відома і нині абсолютно секретна Лабораторія “Б”, в якій працювали розконвойовані вчені, відібрані з таборів ГУЛАГу, інтерновані німецькі фахівці та вільнонаймані науковці [2].

За наявними даними, до робіт, розпочатих у радіаційній лабораторії Інституту біофізики, з 1950-х років було залучено понад 30 інститутів та лабораторій Академії наук, Міністерства охорони здоров'я, Міністерства оборони, Мінсередмашу, кафедр та лабораторій Мінвузу.Координацію їхньої діяльності здійснювала Проблемна комісія № 1 союзного значення та секція № 5 НТС Мінсередмашу [3].

Таким чином, історія формування радіаційної медицини та радіобіології в нашій країні пов'язана з розробкою ядерної зброї та становленням атомної індустрії. Біля джерел розвитку названих наук стояли видатні вчені та організатори охорони здоров'я: член-кореспондент Академії наук СРСР Г.М. Франка, академіки Академії медичних наук СРСР А.А. Літавет, Ф.Г. Кротков, Є.І. Смирнов.

Одним із провідних напрямів наукових досліджень у галузі радіаційної медицини та радіоепідеміології стало вивчення віддалених наслідків опромінення персоналу та населення, включаючи оцінку ризику онкологічних та генетичних ефектів. Це завдання вирішується шляхом створення медико-дозиметричних регістрів (МДР), соціальна значущість яких визначається унікальним поєднанням накопиченого історичного досвіду вітчизняної радіаційної медицини та сучасних високоефективних комп'ютерних технологій.

До основних медико-дозиметричних регістрів можна віднести:

• Регіональний регістр опромінених осіб із населених пунктів басейну річки Теча;

• Галузевий регістр осіб, які мають професійні захворювання;

• Галузевий МДР ліквідаторів наслідків аварії на ЧАЕС – працівників Міністерства атомної енергетики та промисловості;

• Регістр гострих променевих уражень людини;

• Регіональний МДР персоналу Сибірського хімічного комбінату (Північ);

• Регіональний МДР персоналу Гірничо-хімічного комбінату (Желєзногорськ);

• Національний радіаційно-епідеміологічний Чорнобильський регістр (Обнінськ).

На основі регістру персоналу Виробничого об'єднання "Маяк" створено об'єднану когорту, що налічує близько 57 тис. працівників, котрим є оцінки доз зовнішнього випромінювання, а частини працівників оцінені рівні впливу інкорпорованого плутонію. Вивчення віддалених наслідків опромінення цієї когорти – пріоритетний напрямок світового рівня новизни.

У ДНЦ ФМБЦ ім. А.І. Бурназяна ФМБА Росії із 1985 р. ведуться регістр, що не має аналогів у світі, і база даних з гострих променевих уражень людини [4, 5]. На основі цих даних у 2016–2019 роках. випущено російську та англійську версії єдиного у світі атласу “Гостра променева хвороба людини” [6, 7], що містить унікальні дані щодо клінічної картини та дозиметричних характеристик понад 150 осіб з гострими радіаційними ураженнями.

Проблемі наукової розробки методів та засобів захисту населення, що опинилося в орбіті радіаційного впливу аварійних об'єктів, завжди приділялася велика увага. Величезний досвід, накопичений у Росії, висвітлено у численних публікаціях [3, 8]. Як приклад наведемо книгу “Великі радіаційні аварії: наслідки та захисні заходи”, перекладену англійською та японською мовами [9], та фундаментальне видання “Радіаційна медицина. Керівництво для лікарів-дослідників та організаторів охорони здоров'я” у чотирьох томах за загальною редакцією академіка Л.А. Ільїна [10].

Відомо, що клініка ДНЦ ФМБЦ ім. А.І. Бурназяна ФМБА Росії з багатьох причин має багатий досвід діагностики, лікування та медичної реабілітації хворих на гостру променеву хворобу [10, т.д. 2].На підставі цього досвіду вперше у світовій практиці було розроблено класифікацію різних форм променевих уражень як від зовнішнього, так і внутрішнього опромінення людини, принципи біодозиметрії та цитогенетичні методи, а також запропоновано ефективні схеми лікування кістковомозкової форми гострої променевої хвороби та місцевих променевих уражень [6, ].

Сьогодні один з інноваційних напрямків, що активно розвиваються, – лікування місцевих променевих уражень мезенхімальними стовбуровими клітинами в поєднанні з мікрохірургічною технікою. Отримано обнадійливі експериментальні результати: розроблена ДНЦ ФМБЦ ім. А.І. Бурназяна методика прискорює загоєння ранової поверхні у 2 та більше разів. Докладніше з ними можна ознайомитися в міжнародному журналі “Cells”, що рецензується, від вересня 2020 р., де опублікована спільна стаття фахівців ДНЦ ФМБЦ ім. А.І. Бурназяна та Інституту ядерної та радіаційної безпеки Франції [12].

В останні роки пріоритетними є наукові дослідження в галузі молекулярних, біохімічних та генетичних механізмів формування променевого ураження та пострадіаційного відновлення, оскільки вчені зосередили свої зусилля на дослідженні ролі ДНК та систем її репарації як одного з ключових елементів живих систем. Радіобіологами вивчалися молекулярні та клітинні механізми загибелі опромінених клітин. Ці роботи становлять значний інтерес як для формування концептуальних основ патогенезу радіаційних уражень, так і для розробки адекватних методів та способів профілактики та терапії променевих уражень [13–16].

В даний час для виконання завдань щодо забезпечення радіаційної безпеки персоналу і населення вкрай необхідні нові високочутливі технології біодозиметрії, які перевершують цитогенетичні тести, що традиційно використовують. Зараз розробляються технології біодозиметрії радіаційних впливів, що дозволяють підвищити поріг чутливості до 30–50 мГр, що є вкрай актуальним для відновлення доз як у стажованих співробітників, так і внаслідок радіаційних аварій [17–20].

Широкомасштабні експериментальні дослідження в галузі радіотоксикології виконані вітчизняними вченими-медиками за участю фізиків-дозиметристів. Детально вивчено радіотоксикологію основних біологічно значущих радіонуклідів: плутонію-239, полонію-210, цезію-137, стронцію-90, йоду-131 та ін. [21-23]. Оцінено вражаючі дози на критичні органи та червоний кістковий мозок, розроблено радіозахисні препарати [24].

На основі досліджень з радіотоксикології запропоновано та впроваджено у практику радіофармпрепарати як основу ядерної медицини та лікарські сполуки для запобігання інкорпорації радіоактивних речовин та стимуляції їх виведення з організму. У 1972 р. професором Н.М. Суворовим та її співробітниками було синтезовано хімічну сполуку із групи біологічних амінів [25]. Лікарські форми цієї сполуки випробовувалися на різних військових контингентах, включаючи екіпажі двох атомних підводних човнів, що повернулися з бойового чергування. Цей радіопротектор отримав офіційно назву індралін, яке лікарська форма в таблетках для перорального застосування – Б-190, на честь А.І. Бурназяна.Масштаб проведених доклінічних та клінічних експериментальних досліджень радіопротектерів можна порівняти з масштабом сучасних досліджень у галузі лікування нової коронавірусної інфекції. Невипадково багато хто проводить аналогію між COVID і радіацією: обидва ворога невидимі, обидва становлять серйозну небезпеку для життя і здоров'я людей. В даний час Б-190 є табельним препаратом профілактичного та негайного застосування при гамма- та гамма-нейтронному опроміненні на об'єктах ДК "Росатом", Міноборони, МНС та в інших організаціях. Препарат Б-190 включений також до протиаварійної аптечки персоналу ДК "Росатом". В якості радіопротектора екстреної дії, що застосовується протягом 2-3 годин після опромінення, рекомендований також бета-лейкін вітчизняного виробництва, а як засіб комплексного лікування гострої променевої хвороби - оригінальний препарат на основі ДНК - дезоксинат (деринат).

У вітчизняній лінійці засобів захисту від інкорпорації найбільш біологічно значущих радіонуклідів розроблено: препарат стабільного йоду (KJ) у дозуванні для дорослих та дітей – при впливі радіонуклідів йоду; сорбент фероцин – для зв'язування у шлунково-кишковому тракті радіоактивного цезію; іонообмінні сорбенти адсобар та полісурмін – для поглинання радіонуклідів стронцію. Для прискорення виведення з організму радіоактивних речовин застосовуються комплексоутворюючі препарати: оксатіол для боротьби з інкорпарацією полонію-210, пентацин-ДТПА (тринатрийкальцієва сіль дитилентріамінпентаоцтової кислоти) і відповідно цинкова сіль цієї сполуки – цинкацин для стимуляції виведення радіо та трансплутонієвих елементів.

Серед різних методів та способів захисту людини від техногенного опромінення виняткова роль належить регламентації (нормування) радіаційного впливу на людей та жорсткому дотриманню відповідних правил. Ініціатором цих робіт був І.В. Курчатов. На початку 1949 р. він доручив Інституту біофізики розробку та обґрунтування тимчасових гранично допустимих рівнів опромінення професійних працівників від впливу осколкових радіонуклідів – продуктів розподілу урану та плутонію. Заодно Ігор Васильович передав науковцям інституту відомості, тоді суворо секретні, про властивості цих радіоактивних речовин.

У 1952 р. при Міністерстві охорони здоров'я СРСР було створено Національну Комісію з радіаційного захисту, основним завданням якої стала розробка загальнодержавних норм радіаційної безпеки, виконання яких було обов'язковим всім підприємств, де застосовувалися, вироблялися, перероблялися, зберігалися і транспортувалися радіоактивні речовини. У 1960 р. було затверджено перші допустимі рівні, потім – “Норми радіаційної безпеки” та “Основні санітарні правила забезпечення радіаційної безпеки”. На основі багаторічного досвіду радіаційно-гігієнічного супроводу робіт на всіх ланках ядерного паливного циклу було розроблено “Санітарні правила проектування підприємств та установок атомної промисловості” та “Санітарні правила проектування та експлуатації атомних станцій”. Наразі ми завершили підготовку нового регулюючого документа – Санітарних правил “Забезпечення радіаційної безпеки при виведенні з експлуатації блоку атомної станції”.

В результаті впровадження в практику цих документів, за суворого дотримання виробничої дисципліни на об'єктах ДК “Росатом” нині, за даними дозиметричного моніторингу, середньорічна доза опромінення персоналу не перевищує встановленої нормами радіаційної безпеки (2009) величини – 20 мЗв на рік – і становить частки від цього значення (рис. 5).

Мал. 1.

Засновники радіаційної медицини та радіобіології Г.М. Франк, А.А. Літавет, Ф.Г. Кротков, Є.І. Смирнов

Радіаційна біологія. Радіоекологія, 2020, T. 60, № 2, стор. 175-188

Розглянуто можливості вдосконалення медичних засобів захисту для надання екстреної допомоги у надзвичайних ситуаціях за рахунок інгаляційного введення лікарських засобів (ЛП). Охарактеризовано переваги цього способу введення, обґрунтовано доцільність використання портативних інгаляторів сухого порошку як технічний засіб доставки ЛП. Проведено аналіз джерел літератури, що містять інформацію про інгаляційне застосування лікарських препаратів із різних фармакологічних груп. Як МСЗ, найбільш перспективних для інгаляційного застосування при впливі факторів радіаційної природи, слід розглядати радіопротектори (цистамін, індралін, нафтизин), засоби, що надає радіозахисну дію при профілактичному застосуванні (естрадіол), засоби профілактики та усунення первинної реакції на опромінення (ПРО) ( ондансетрон, метоклопрамід, метацин), радіомітігатори (аналоги гранулоцитарного колонієстимулюючого фактора (Г-КСФ), гормон росту, беталейкін), а також засоби зв'язування інкорпорованих радіонуклідів (пентацин).Це обумовлено наявністю ефективних зареєстрованих у РФ і дозволених для медичного застосування ЛП, а також технологічною реалізовністю інгаляційних форм.

Ключові слова: медичні засоби захисту, радіопротектори, радіомітігатори, первинна реакція на опромінення, інкорпоровані радіонукліди, інгалятори сухого порошку

Серед численних факторів, що надають несприятливий вплив на здоров'я та життя людини, особливе місце посідає іонізуюче випромінювання. Існує ризик виникнення аварій, у тому числі внаслідок диверсійних операцій, на об'єктах ядерно-енергетичного комплексу та у сховищах радіоактивних відходів [1]. Крім того, в сучасних умовах зберігається можливість застосування ядерної зброї при військових конфліктах.

В даний час розроблено та апробовано широкий перелік лікарських препаратів (ЛП) з різним механізмом дії, призначених для застосування як медичні засоби захисту (МСЗ) при здійсненні профілактичних та лікувальних заходів в умовах дії вражаючих факторів радіаційної природи. Слід зазначити, що поряд з пошуком та розробкою нових перспективних ЛП, призначених для запобігання виникненню чи нівелюванню детермінованих ефектів опромінення, інтенсивно ведуться роботи з оцінки можливих напрямів удосконалення вже існуючих лікарських засобів. Серед таких напрямів особливе місце посідають розробка нових схем застосування ЛП та впровадження інноваційних способів їх доставки до системи медичного протирадіаційного захисту.

Інгаляційний спосіб введення ЛП різних фармакологічних груп може бути перспективною альтернативою пероральним та ін'єкційним методам введення як при профілактиці негативних наслідків зовнішнього опромінення, так і при проведенні лікувальних заходів, спрямованих на купірування первинної реакції на опромінення (ПРО), підтримання підвищеної радіорезистентності організму радіонуклідами при інгаляційному надходженні радіоактивних аерозолів. Перевага інгаляційного введення МСЗ полягає у високій біодоступності лікарського засобу, високій швидкості настання та ступеня вираженості терапевтичного ефекту [2].

В даний час для інгаляційної доставки ЛП широко використовують дозовані однодозові порошкові інгалятори (ДПІ). До переваг ДПІ відносять відсутність необхідності залучення навченого медичного персоналу через простоту та зручність конструкції, високу швидкість підготовки пристрою до застосування, а також стійкість до негативних факторів зовнішнього середовища. Отже, однодозові ДПІ можуть бути перспективними технічними засобами, призначеними для само- та взаємодопомоги у разі виникнення радіаційних інцидентів. У той же час можливість їх застосування як технічні пристрої доставки МСЗ при радіаційних ураженнях визначається низкою медико-технічних вимог:

– портативність та сумісність з існуючими зразками обмундирування, а також з прийнятими на постачання Збройних Сил Російської Федерації (ЗС РФ) медичними наборами та укладаннями;

– незалежність від джерел енергії (цілком механічні ДПІ);

- Універсальна лікарська форма (ЛФ) для використання фармакологічних препаратів різних класів у комплекті з одним інгалятором; необхідність уніфікації ЛФ продиктована варіабельністю сценаріїв радіаційних уражень, яка допускає послідовне застосування кількох ЛЗ у конкретній оперативній обстановці.

У свою чергу, технічні особливості ДПІ визначають критерії, яким повинні відповідати ЛП та їх ЛФ для спорядження та оптимального використання в інгаляторах:

– разова доза препарату (включаючи діючі та допоміжні речовини) не повинна перевищувати 50 мг;

- Відсутність місцево-дратівливої ​​дії;

- Наявність значущих переваг перед пероральним і внутрішньом'язовим введенням (швидкість настання ефекту, зниження ефективної дози, наявність вираженого місцевого ефекту, неможливість створення лікарської форми у вигляді розчину для внутрішньом'язового введення);

- застосування ЛП показано та можливе при станах, коли є можливість самостійного введення та збережено самостійне дихання;

- Потерпілий на момент надання медичної допомоги знаходиться без засобів індивідуального захисту органів дихання;

- Виробництво / реєстрація ЛП локалізовано на території РФ.

З урахуванням вимог, що висуваються до ЛФ медичних засобів захисту у складі ДПІ, а також великого розмаїття ЛП з різних фармакологічних груп, що застосовуються в даний час для здійснення профілактичних та лікувальних заходів при радіаційних ураженнях, є доцільним провести аналіз основних тенденцій у розвитку інгаляційних форм препаратів з основних груп МСЗ та сформувати перелік ЛП, найбільш перспективних для застосування при впливі вражаючих факторів радіаційної етіології.

ПЕРСПЕКТИВИ ІНГАЛЯЦІЙНОГО ЗАСТОСУВАННЯ РАДІОПРОТЕКТОРІВ

Можливість застосування інгаляційних форм МСЗ при загрозі радіаційного ураження переважно пов'язана з профілактичним введенням радіопротекторів. Передбачуваною перевагою інгаляційного способу доставки може бути висока біодоступність ЛП та, отже, швидкість настання ефекту.

Найбільш ефективними та швидкодіючими є препарати з групи сірковмісних радіопротекторів (цистамін, аміфостин) та з групи біологічно активних амінів (індралін, нафазолін, мексамін) [3]. У той же час більшість вітчизняних та зарубіжних радіопротекторів, дозволених до медичного застосування, мають небажані побічні властивості, не в останню чергу обумовлені способом прийому препарату [4, 5], що актуалізує пошук альтернативних шляхів введення класичних радіопротекторів в організм.

Слід зазначити, що ще у вітчизняних роботах кінця 1970-х років була продемонстрована радіозахисна ефективність сірковмісних радіопротекторів (тіофосфат ацетамідину та діетилфосфат S-етилізотіуронія) та адреноміметиків (мезатон) при інгаляційному введенні [6].

Раніше при загрозі високоінтенсивного впливу γ- або γ-нейтронного випромінювання, що не виключає ймовірність опромінення в дозах, що викликають гостру променеву хворобу, вітчизняна медична служба мала препарат РС-1 (цистамін) у таблетках по 0.2 г; його разова доза становила 1.2 г (6 таблеток), за 30-60 хв до передбачуваного впливу іонізуючих випромінювань [4]. Повторний прийом препарату був можливий не раніше як через 4-6 годин.

Слід зазначити, що цистамін у радіозахисних дозах може викликати побічні ефекти з боку шлунково-кишкового тракту (диспептичні явища у вигляді дискомфорту, печіння в епігастрії, нудота, іноді блювання і діарея) і з боку серцево-судинної системи (зниження артеріального тиску) [ 7, 8]. Для вивчення можливості зниження побічної дії цистаміну 10% водний розчин препарату вводили щурам у вигляді аерозолю за допомогою інгаляційної камери з ультразвуковим небулайзером [9]. Було встановлено, що щури експериментальної групи у тесті “плавання з вантажем” зберігали більшу фізичну витривалість порівняно з тваринами, які отримували цистамін у дозі 100 мг/кг “класичним” (внутрішньочеревним) способом. Отже, інгаляційне введення цистаміну може сприяти менш вираженому прояву його небажаних побічних ефектів, що свідчить про перспективність подальшого вивчення можливості інгаляційного застосування препарату та розробки нових лікарських форм, сумісних з сучасними технічними пристроями доставки ЛП. Крім того, ймовірно, що інгаляційне введення цистаміну дозволить знизити досить високу ефективну радіозахисну дозу і збільшити швидкість настання ефекту.

Нині табельним засобом екстреної допомоги зниження тяжкості наслідків зовнішнього радіаційного на території РФ служить радиопротектор Б-190 (індралін) [10, 11]. Препарат включений до складу індивідуальних аптечок, сумок та військових медичних протирадіаційних комплектів, призначених для захисту та надання допомоги ураженим [12–15]. Препарат Б-190 приймають по 0,45 г (3 таблетки) за 10-15 хв до передбачуваного опромінення, повторний прийом можливий через 1 годину, але не більше 3 разів на добу [4]. Ефективна доза Б-190 при ін'єкційному введенні експериментальним тваринам (миші) становить 1–2 мг [16]. Препарат має малу токсичність, велику терапевтичну широту, зберігає радіозахисні властивості при спільному застосуванні з іншими радіопротекторами та засобами ранньої патогенетичної терапії, не впливає на розумову та фізичну працездатність [17–20].

У той же час слід зазначити, що прийом препарату може супроводжуватися підвищенням артеріального тиску, зменшенням пульсу до 38–40 ударів на хвилину, атріовентрикулярною дисоціацією та атріовентрикулярною блокадою [6]. Вивчення фармакологічної активності індраліну при інгаляційному введенні, розробка ЛФ, оптимальної для застосування у складі ДПІ, та нових схем введення препарату можуть бути перспективними в рамках досліджень щодо забезпечення зручності застосування МСЗ в умовах дії вражаючих факторів радіаційної природи.

Для застосування як засіб для внутрішньом'язового введення при екстреній профілактиці променевих поразок НДІ військової медицини МО РФ у 1996 р.(патент № 2144357) [21] на основі 2-(α-нафтилметил)-імідазоліну 2 нітрату був розроблений препарат нафтизин, що входить до переліку лікарських засобів, включених до норм постачання медичним майном сполук, військових частин та організацій ЗС РФ на мирний час [ 10]. Ефективна доза препарату для людини при внутрішньом'язовому введенні в обсязі 1 мл за 3–5 хв до передбачуваного опромінення становить 1 мг, швидкість розвитку ефекту – 10–15 хв, тривалість радіозахисного ефекту – 2 год. Оптимальна радіозахисна доза нафтизину для щурів при внутрішньовенному введенні становить 3–5 мг/кг [22]. Слід зазначити, що при дослідженні профілактичної ефективності інгаляційного та інтратрахеального введення нафтизину щурам було отримано позитивні результати [22], що визначає доцільність подальшого вивчення особливостей дії препарату при інгаляційному застосуванні та вдосконалення ЛФ.

У США та країнах Західної Європи до препаратів, дозволених до клінічного застосування для профілактики радіаційних уражень, відносять аміфостин (WR 2721, етіол). Високий радіозахисний ефект аміфостину обумовлений сірковмісною групою і розвивається при профілактичному застосуванні в дозі 1300-1600 мг за 10-20 хв до зовнішнього γ-опромінення 1-10 Гр [23, 24]. Аміфостин має ряд недоліків, серед яких невелике "профілактичне вікно" (15-30 хв до опромінення), необхідність внутрішньовенного введення [25], а також виражена токсичність (нудота, блювання, сомноленція, гіпотензія), тому розробці альтернативних лікарських форм аміфостину надають великого значення [26].Однак у ході порівняльних експериментальних досліджень було показано, що WR 2721 при інгаляційному застосуванні не володів радіозахисною дією, у той час як при внутрішньочеревному введенні (в/б) препарату мишам у дозі 400 мг/кг відзначали виражений радіозахисний ефект [27].

Крім табельних і дозволених для клінічного використання радіопротекторів, перспективним напрямом може стати розробка інгаляційних форм препарату групи естрогенів – β-естрадіолу, що має протипроменеву активність при профілактичному введенні. у дозах 20 та 40 мг/кг за 5 діб до радіаційного впливу показник фактора зміни дози препарату за критерієм виживання тварин склав 1.19 та 1.26 відповідно [28].

За кордоном активно проводять дослідження в області розробки інгаляційних форм β-естрадіолу. в інгаляційній формі сприяло зниженню нападів астми і потреби в глюкокортикоїдах [30]. -900 Мкг протягом 12 тиж.Встановлено, що β-естрадіол у дозах 200–600 мкг забезпечував необхідний рівень естрогену в крові, що свідчить про достатню біодоступність препарату.

Завершено дослідження з розробки інгаляційних форм естрадіолу для системної доставки, які є частинками з різною пористістю [32]. Інтратрахеальне введення препарату у формі великих пористих та малих непористих частинок супроводжувалося високими показниками біодоступності порівняно з його підшкірним введенням – 60–86 та 18–38% із тривалістю підтримки підвищеного рівня активного початку у плазмі протягом 5 та 1 діб відповідно. Слід зазначити, що в результаті аналізу показників бронхоальвеолярного лаважу місцево подразнюючої дії препарату виявлено не було.

Таким чином, вивчення ефективності естрадіолу при профілактичному застосуванні в інгаляційній формі у складі ДПІ становить практичний інтерес. Крім того, у галузі розробки інгаляційних форм цього препарату існує значний науково-практичний доробок.

Таким чином, перспективність подальшого вивчення особливостей дії радіопротекторів при інгаляційному застосуванні, у тому числі й у складі інгаляторів, зумовлена ​​сучасними вимогами до переносимості, зручності застосування, а також позитивними результатами доклінічних досліджень [6, 9, 22]. Як потенційні ЛП, придатні для інгаляційного застосування у складі ДПІ, слід розглядати цистамін, індралін, нафтизин та естрадіол.

ПЕРСПЕКТИВИ ІНГАЛЯЦІЙНОГО ЗАСТОСУВАННЯ ЗАСОБІВ ПРОФІЛАКТИКИ І КУПУВАННЯ ПЕРВИННОЇ РЕАКЦІЇ НА опромінення

ПРО відносять до найраніших клінічних синдромів радіаційного ураження і спостерігають при опроміненні в дозах, близьких до абсолютно смертельних (8-10 Гр). Цей синдромокомплекс включає анорексію, нудоту, блювання, діарею, запаморочення, головний біль, швидку стомлюваність, слабкість, апатію, підвищення температури тіла, зниження артеріального тиску до розвитку колапсу. Прояви ПРО особливо небезпечні при опроміненні, що триває, коли від стану працездатності людини залежать швидкість завершення робіт у зоні надзвичайної ситуації з фактором радіаційної природи і час виходу з неї. У умовах профілактика і купірування проявів ПРО сприяють як підтримці працездатності людини, а й побічно – зниження дози опромінення організму.

Для профілактики та купірування основних клінічних проявів ПРО при радіаційному ураженні, в першу чергу, блювотної реакції та нудоти, в РФ як табельний лікарський засіб до складу аптечок, що використовуються при радіаційних аваріях військового часу, включений латран (ондансетрону гідрохлорид дигідрат) [12, 33 ]. Це протиблювотний препарат із групи селективних блокаторів 5-НТ3-серотонінових рецепторів центральної та периферичної нервової системи. Крім антиеметичної дії, препарат має певну анксіолітичну активність, не викликає зниження працездатності, порушень координації рухів та седативного ефекту [11, 34]. Латран випускають у таблетованій формі і у формі розчину для внутрішньом'язового і внутрішньовенного введення, що дозволяє його використання як для профілактики еметичної реакції, так і для усунення блювання, що вже розвинулося [4, 35].Разом з тим, прояви побічних реакцій (головний біль, алергічні реакції) можуть впливати на працездатність. Слід зазначити, що проведені клінічні дослідження ондансетрону при інгаляційному введенні в дозі 8 мг за допомогою небулайзера для усунення диспное показали його безпеку [36].

Крім того, до переліку лікарських засобів, включених до складу комплектів медичного майна для військової ланки медичної служби Збройних Сил Російської Федерації на воєнний час [10, 33] входить метоклопрамід – протиблювотний препарат із групи метоксибензаміду, специфічний блокатор Д₂-дофамінових рецепторів тригерної зони блювотного центру [6] Метоклопрамід випускають у таблетованій формі (по 10 мг) та у вигляді 0.5%-ного розчину для ін'єкцій в ампулах по 2 мл. Як побічні ефекти слід відзначити експірамідні порушення типу прояву паркінсонізму, пов'язані з блокадою дофамінових рецепторів мозку, запаморочення і сонливість, які можуть порушувати координацію рухів і тим самим знижувати працездатність [6]. У доступній літературі немає інформації про дослідження ефективності препарату при інгаляційному застосуванні.

До засобів профілактики та усунення ПРО відносять і антидіарейні засоби. З препаратів, зареєстрованих у РФ, до них належить метацин – вибірково діючий периферичний М-холінолітик, який знижує тонус і зменшує рухову активність шлунково-кишкового тракту. Метацин випускається у вигляді таблеток і ампул з 0.1%-ним ін'єкційним розчином, що знижує його ефективність при неприборканому блюванні та "побоювання голки" на етапі надання само-і взаємодопомоги при радіаційному ураженні.

Таким чином, застосування інгаляційного способу введення протиблювотних і протидіарейних засобів за допомогою ДПІ при профілактиці та купуванні ПРО представляється перспективним, особливо з урахуванням обмежень існуючих технологій (неможливість перорального введення при самостійному застосуванні через маніфестний еметичний синдром, що швидко розвивається, і “боязни голки” ін'єкційних форм). Крім того, серед переваг інгаляційної терапії слід зазначити високу швидкість настання ефекту та ймовірність зниження побічних ефектів препаратів. Як препарати, що становлять інтерес для вивчення, слід розглядати ондансетрон, метоклопрамід і метацин.

ПЕРСПЕКТИВИ ІНГАЛЯЦІЙНОГО ЗАСТОСУВАННЯ РАДІОМІТИГАТОРІВ

В даний час як одна з перспективних груп лікувально-профілактичних засобів, призначених для надання медичної допомоги постраждалим від впливу іонізуючих випромінювань в рамках першої лікарської допомоги, розглядають радіомітігатори. Ці речовини відносяться до різних фармакологічних груп та представлені біополімерами мікробного походження, антиоксидантами, стероїдами та цитокіновими факторами росту. Найбільший практичний інтерес становлять інтерлейкін-1β, гормон росту та колонієстимулюючі фактори (еритропоетин, гранулоцитарно-макрофагальний колонієстимулюючий фактор (ГМ-КСФ), Г-КСФ), тому що для цих препаратів показані висока лікувальна ефективність та наявність зареєстрованих у РФ ін'є 37].Однак застосування речовин пептидної та білкової структури має ряд обмежень, до яких можна віднести гідрофільність, нестійкість до хімічних агентів і протеолітичних ферментів, а також неможливість перорального застосування, обумовлену ферментативною та кислотною деградацією у шлунково-кишковому тракті. При внутрішньовенному введенні препарати мають короткий період напіврозпаду, готові ін'єкційні форми потребують особливих умов зберігання, а форми для приготування. ex tempore (ліофілізат для приготування розчину) непрактичні для застосування на догоспітальних етапах медичної допомоги.

Ці обставини актуалізують пошук альтернативних шляхів запровадження радіомітігаторів. Як найбільш ймовірний шлях надходження пептидних препаратів в організм можна розглядати інгаляційне введення, яке у разі радіомітігаторів цитокінової природи матиме переваги перед іншими способами. Як ймовірна нестача інгаляційного застосування радіомітігаторів можна вказати невисоку біодоступність білкових препаратів (не більше 40-50% для гормону росту та Г-КСФ) [38-40]. У той же час розроблено підходи до підвищення біодоступності білкових препаратів, реалізовані за рахунок використання підсилювачів проникності біологічних бар'єрів, застосування інгібіторів протеаз або упаковки макромолекул у мікрочастинки та ліпосоми [41].

Можливість інгаляційного введення ГМ-КСФ було продемонстровано в експериментальних дослідженнях на мавпах [42]. У дослідженні Reed та ін. [43] було показано, що біологічний ефект ГМ-КСФ при інгаляційному введенні мишам перевищує ефективність препарату при внутрішньовенному введенні.Надалі було встановлено, що інгаляційне застосування ГМ-КСФ в аерозольній формі при легеневому альвеолярному протеїнозі мишей безпечно і ефективно навіть при тривалому введенні [44, 45].

Слід зазначити, що ефективність інгаляційного застосування ГМ-КСФ показано і клінічних дослідженнях [46, 48]. Крім того, інгаляційне введення ГМ-КСФ у дозі 300 мкг рекомендовано у схемі лікування гострої променевої хвороби (ОЛБ) протягом 14–21 діб після зовнішнього γ-опромінення [49].

При аналізі даних літератури показано потенційну можливість інгаляційного застосування Г-КСФ. Клінічні дослідження інгаляційних форм цитокіну практично відсутні, що, ймовірно, обумовлено нестабільністю препарату при ультразвуковій сублімації в небулайзерах [50]. В результаті експериментальних досліджень на тваринах було показано, що Г-КСФ при інгаляційному надходженні адсорбується в легенях і спричинює збільшення кількості лейкоцитів у периферичній крові [39, 40].

Для підвищення біодоступності та ефективності цитокіну при інгаляційному застосуванні запропоновано його пегільовані форми. Показано, що аерозольне введення пегільованих форм Г-КСФ дозволяло підвищити абсорбцію порівняно з інтратрахеальною інстиляцією, при цьому біологічний ефект (збільшення вмісту лейкоцитів у крові) для обох способів введення був порівнянний [51]. При інтратрахеальній інстиляції біодоступність Г-КСФ у середньому становила 11.6 та 27.4% порівняно з внутрішньовенним та п/к введенням відповідно, тоді як при інтраназальному введенні не перевищує 1–2% [52, 53].

Для підвищення біодоступності також можуть застосовуватись різні підсилювачі абсорбції: сурфактанти (лаурет-9, глікохолат натрію) та інгібітори протеаз (апротинін, бестатин) [53].

Показано, що біодоступність гормону росту людини при інгаляційному введенні становить 5–45% [38, 54, 55]. .

Тим не менш, незважаючи на велику кількість робіт, присвячених вивченню ефективності та фармакокінетиці гормону росту при різних шляхах введення, розробка альтернативних шляхів введення препарату, таких як інтраназальний або інгаляційний, як і раніше, знаходиться на стадії експериментів і характеризується рядом недоліків. інтраназальне введення рекомбінантного гормону росту людини для досягнення достатньої концентрації препарату в Крім того, при інгаляційній терапії можлива агрегація препарату в процесі розпилення за допомогою небулайзера, що призводить до необхідності пошуку підходів до підвищення стабільності, наприклад, шляхом додавання детергентів або введення препарату. у формі сухого аерозолю [50].

Перспективність та можливість отримання інгаляційних форм радіомітігаторів пептидної та білкової структури підтверджені проведеними за кордоном дослідженнями з оцінки властивостей мікрочастинок рекомбінантного людського інтерлейкіну-2 у формі сухого порошку для інгаляцій.Мікрочастинки, отримані методом подвійної емульсії на основі ПЛГА (полілактид-ко-гліколід)-полімеру і мікронізованого манітолу, мали високі показники вивільнення діючої речовини (90% від номінальної дози в капсулі) і розмірами частинок, що задовольняють аеродинамічний діаметр менше 5 мкм) [57].

На підставі аналізу ефективності потенційних радіомітігаторів цитокінової природи при їх інгаляційному введенні як у порівнянні з іншими способами введення, так і при їх використанні в комплексі з підсилювачами проникності, можна зробити висновок, що для збільшення біодоступності необхідно комбінувати макромолекули з сполуками, що підвищують ступінь проникнення. гістогематичні бар'єри. При використанні речовин пептидної природи в якості потенційних медичних засобів захисту від наслідків радіаційного ураження інгаляційний шлях введення може бути привабливою альтернативою ін'єкційному шляху, проте для практичної реалізації інгаляційного способу доставки необхідно застосування підсилювачів проникності, в якості яких можуть бути використані інгібітори протеаз поверхнево-активними властивостями. Аналіз даних щодо активності підсилювачів проникності вказує на перспективність застосування солей жовчних кислот (глікохолевій, таурохолієвої), жирних кислот (олеїнова, пальмітинова, лінолева), неіоногенних поверхнево-активних речовин (Твін-80, Спан-85) та циклодекстринів [58]. Однак токсичність підсилювачів проникності при їх інгаляційному курсовому введенні диктує необхідність проведення додаткових досліджень щодо їх безпеки.Відомо, що хронічне введення підсилювачів абсорбції (спирти, жовчні кислоти та циклодекстрини) може пошкоджувати альвеолярний епітелій [46, 47].

Поряд з використанням підсилювачів проникності на біодоступність білкових засобів, зокрема, радіомітігаторів цитокінової природи, при інгаляційному введенні в більшості випадків впливають лікарська форма та спосіб введення. При цьому вибір ЛФ (розчин для небулайзера, дозований аерозольний балончик, сухий порошок для інгаляцій) повинен здійснюватися на підставі досліджень стабільності препаратів при зберіганні в розчинах, вплив ультразвуком і з урахуванням порівняльних даних біодоступності.

Таким чином, при досягненні необхідної ефективності препаратів, обумовленої, у тому числі, високою біодоступністю за рахунок використання допоміжних речовин, інгаляційне застосування сполук пептидної та білкової структури (Г-КСФ, ГМ-КСФ, гормон росту, беталейкін) у комплексі з підсилювачами проникності в як протирадіаційні МСЗ може бути перспективно. Найбільш затребуваним препаратом цитокінової природи для створення інгаляційної лікарської форми слід визнати Г-КСФ, що має високу біологічну активність і безпеку, а також хорошу біодоступність без застосування підсилювачів проникності, показаної в численних клінічних дослідженнях. Однак існуючі в даний час лікарські форми препарату (розчин для ін'єкцій у флаконах), а також вимоги щодо зберігання роблять його недоступним для застосування на догоспітальних етапах медичної евакуації.Поява інгаляційної форми Г-КСФ може суттєво підвищити якість надання медичної допомоги при радіаційних ураженнях.

ПЕРСПЕКТИВИ ІНГАЛЯЦІЙНОГО ЗАСТОСУВАННЯ КОМПЛЕКСОБРАЗУВАЧІВ ДЛЯ ЗВ'ЯЗУВАННЯ РАДІОНУКЛІДІВ, ІНКОРПОРОВАНИХ У ЛЕГКІ

При інгаляційному ураженні радіоактивними аерозолями важливою перевагою інгаляційного застосування комплексоутворювачів є місцевий ефект у сфері ураження.

В даний час в РФ розроблена ціла лінійка вітчизняних засобів з виведення інкорпорованих в організм радіонуклідів: цезію (фероцин), плутонію, америцію та інших трансплутонієвих елементів (пентацин і цинкацин), урану і берилію (тримефацин), а також полонія-210 [59].

Комплексони радіоактивних аерозолів розглядають за кордоном як перспективні МСЗ для застосування в інгаляційній формі. Хелатуючі агенти на основі діетилентріамінпентаоцтової кислоти (ДТПА та її кальцієва та цинкова сіль – Ca-ДТПА та Zn-ДТПА відповідно) при внутрішньовенному введенні служать ефективними засобами зв'язування радіонуклідів і розглядаються як перспективні антидоти, в першу чергу при інгаляційній 60].

Можливість доставки хелатуючого агента ДТПА безпосередньо до альвеолярної області привертає увагу як вітчизняних, так і зарубіжних дослідників з точки зору потенційно більш високого місцевого ефекту (порівняно із системним введенням) та ефективністю декорпорації радіонуклідів.При цьому інгаляційне введення ДТПА не виключає необхідності його внутрішньовенного застосування в подальшій терапії, проте в умовах відсутності кваліфікованого медичного персоналу та можливості внутрішнього доступу інгаляційний шлях для надання само- та взаємодопомоги є найбільш перспективним. Уявлення про роль та місце інгаляційних форм комплексонів у системі надання медичної допомоги при ураженні радіонуклідами простежуються у низці публікацій [61–63]. Роботи у цьому напрямі актуалізовані у зв'язку з необхідністю надання допомоги при масовому надходженні постраждалих. Так, за кордоном, крім існуючих форм Ca-ДТПА (розчин для інгаляції за допомогою небулайзера та для внутрішньовенного введення), розроблені комплексони у формі сухого порошку для інгаляції [62], у тому числі із застосуванням технології пористих частинок [63]. Результати досліджень цих форм вказують на високу ефективність та можливість практичного використання у схемах надання допомоги на догоспітальному етапі.

Склад фазово-дисперсного аерозолю, сформованого отриманими методом розпилювального сушіння пористими частинками ДТПА з мас-медіанним аеродинамічним діаметром частинок 4.5 мкм, у порівнянні з традиційними мікронізованими порошками був більш оптимальним для осадження в альвеолярному сегменті. У дослідах на щурах, інгаляційно контамінованих оксидом плутонію, введення ДТПА у формі сухого порошку сприяло підвищенню екскреції плутонію із сечею порівняно із системним введенням хелатора [63].

Слід зазначити, що в РФ існує науково-практичний заділ у галузі створення інгаляційних форм комплексоутворювачів радіоактивних аерозолів.Зокрема, препарат "Пентацин" (кальція тринатрієва сіль діетилентріамінопентаоцтової кислоти) у формі розчину для внутрішньовенного введення та інгаляцій виробляється ФГУП НВЦ "Фармзахист" ФМБА Росії і може бути використаний як ефективний засіб для інгаляційного введення в умовах НС радіаційного.

ВИСНОВОК

Таким чином, на підставі експериментальних та клінічних даних про ефективність препаратів, а також виходячи з передбачуваних сценаріїв уражень, що розвиваються при НС радіаційної природи, проведено вибір перспективних засобів профілактики та лікування радіаційних уражень для інгаляційного застосування як МСЗ. Характеристики фармакологічних засобів, які відповідають критеріям відбору з метою оцінки можливості їх інгаляційного застосування у складі ДПІ, представлені у табл. 1.

Таблиця 1.

Перелік лікарських препаратів, перспективних створення інгаляційної форми як порошку для інгаляцій Table 1. List of promising drugs for creation of powder inhalation form

Незважаючи на очевидні переваги інгаляційної доставки лікарських засобів, що дозволяють розглядати їх як перспективні МСЗ, наявність в арсеналі медичної служби ін'єкційних (шприц-тюбик) та пероральних форм (таблетки) препаратів вимагає уточнення тактики застосування препаратів в інгаляційних ЛФ на різних етапах медичної еваку.

Не меншої актуальності набуває проведення порівняльних досліджень ефективності та переносимості препаратів при інгаляційному та парентеральному введенні для обґрунтування необхідності розробки інгаляційних форм. Для цього напряму особливу увагу слід приділити питанню застосування інгаляційних препаратів при ураженнях, які передбачають застосування засобів індивідуального захисту органів дихання (СІЗОД).Цей аспект вимагає проведення додаткових досліджень щодо уточнення порядку застосування МСЗ на основі аналізу ймовірних сценаріїв уражень осіб, які беруть участь у ліквідації НС радіаційного характеру під час знаходження у СІЗОД.

Обмеження у застосуванні МСЗ в інгаляційній формі можуть бути пов'язані з відсутністю або вираженим пригніченням свідомості у потерпілого, вираженими порушеннями дихання, пораненнями та травмами голови та шиї. Можливість застосування МСЗ в інгаляційній формі за відсутності свідомості та самостійного дихання, мабуть, слід розглядати лише на етапах надання лікарської допомоги.

З огляду на ці особливості найбільш перспективними лікарськими препаратами, які можуть бути застосовані в інгаляційній формі при радіаційних ураженнях на етапах медичної евакуації, слід вважати:

– радіопротектори (цистамін, індралін, нафтизин) для зручності та простоти застосування;

– засоби, що мають радіозахисну дію при профілактичному застосуванні (естрадіол та його аналоги);

– засоби профілактики та купірування ПРО (латран, метоклопрамід, метацин), для підвищення швидкості настання ефекту;

- Г-КСФ, беталейкін та гормон росту, для найбільш раннього початку застосування радіомітігаторів після радіаційного ураження з наступним переходом на курсове підшкірне введення цитокіну;

- Пентацин, для найбільш раннього початку застосування засобів зв'язування радіонуклідів після радіаційного ураження з наступним переходом на інгаляцію небулайзером та внутрішньовенне введення комплексоутворювача.

Остаточний висновок щодо можливості інгаляційного застосування препаратів вимагає проведення розширених досліджень, які дозволять:

– експериментально обґрунтувати ефективність перспективних засобів при їх інгаляційному введенні на моделі радіаційного впливу;

– вивчити можливість рецептурування перспективних засобів у ЛФ, придатних для інгаляційного введення;

– провести оцінку критичних параметрів лікарського аерозолю, одержуваного під час використання перспективних препаратів у комплексі з існуючими інгаляторами та перспективними макетними зразками;

– оптимізувати склад ЛФ та характеристики інгалятора для досягнення необхідних параметрів, що забезпечують доставку ЛЗ у ефективних дозах.