Клішня

Клішні - хапальні органи, якими закінчуються ноги, щелепи або вусики (сяжки) деяких членистоногих. При утворенні клешні розширений передостанній членик ноги (або щелепи) сильно подовжується з одного боку, а останній членик, рухомо зчленований з передостаннім, теж подовжується і отримує здатність пригинатися до виросту передостаннього. Таким чином два останні членики утворюють на кінці ноги або щелепи щипці, здебільшого озброєні кігтиками. Найбільш поширені клішні у ракоподібних, де можна простежити всілякі переходи від того випадку, коли останній член просто пригинається до розширеного передостаннього, до того випадку, коли ми зустрічаємо типову клешню (як, наприклад, у річкового раку) у вигляді щипців. Передостанній членик укладає сильні м'язи, які рухають останній. Крім ракоподібних, клешні поширені серед павукоподібних (наприклад, у скорпіонів, фаланг, лжескорпіонів та ін.) та морських павуків. Клішня служить для утримання видобутку, розривання його, для захисту від ворогів та очищення тіла.

Посилання

При написанні цієї статті використовувався матеріал з Енциклопедичного словника Брокгауза та Єфрона (1890-1907).

Wikimedia Foundation. 2010 .

"Люди навіть не підозрюють, що є носіями" Вчені роками вважали, що рак не заразний. Чи це так насправді?

Протягом останнього століття вчені переконані, що рак не є заразним захворюванням. Але дослідження цієї теми продовжуються, і деякі факти змушують наукове співтовариство, якщо не сумніватися, то замислюватися. У лабораторіях активно вивчаються різні механізми, які можуть призвести до передачі ракових клітин.Крім того, спостерігаються випадки епідемій раку серед ссавців, що ставить під сумнів існуючі теорії. У Національному медичному дослідному центрі онкології імені М.М. Блохіна відкрився лекторій, присвячений загадкам раку. "Лента.ру" попросила доктора медичних наук, завідувача лабораторії біохімічних основ фармакології та пухлинних моделей центру Блохіна Вадима Покровського розповісти про те, чи є докази передачі цього захворювання від людини людині.

«Лента.ру»: За останні десятиліття ми дійшли висновку, що рак не є інфекційним захворюванням. Наразі ця аксіома переглядається?

Фото: НМІЦ Н.М. Блохіна

Вадим Покровський: Основна ідея полягає в тому, що, в порівнянні з іншими інфекційними захворюваннями, рак не є заразним з точки зору епідеміології та здатності до поширення. Тому його не потрібно лікувати в інфекційній лікарні і дотримуватися суворих запобіжних заходів, таких як носіння масок і так далі. Рак не передається повітряно-краплинним шляхом або при побутових контактах. Але важливо відзначити, що існують наукові спостереження, які вказують на те, що багато пухлин викликаються вірусами. Оскільки віруси можуть передаватися від одного організму до іншого, то рак також може передаватися.

Чи на цю тему є наукові дослідження?

Згідно з вірусною теорією, існують певні віруси, які можуть збільшити ризик розвитку раку. Проте віруси не викликають хвороби безпосередньо. Тобто немає прямого причинно-наслідкового зв'язку, як, наприклад, між вірусом вітряної віспи та вітрянкою або між вірусом простого герпесу та появою герпесу.

Існують деякі віруси, які при реплікації в клітинах підвищують частоту мутацій, і в результаті ці клітини стають злоякісними. Всім відомо, що причиною раку шийки матки часто стає вірус папіломи людини 16 та 18 типів. Але існує ще ціла низка інших типів папіломавірусів, менш онкогенних, але також здатних викликати проліферацію, тобто надлишковий поділ клітин.

Або є цікавий вірус Епштейна - Барр. Якщо розглянути загальну популяцію, то, за різними даними, від 50 до 90 відсотків людей є носіями, що говорить про високу поширеність. Цей вірус викликає не тільки рак, а й інші серйозні захворювання, такі як мононуклеоз, неврологічні порушення та багато інших патологій.

Фото: Марина Молдавська / Коммерсант

Пухлини, пов'язані з вірусом Епштейна - Барр, зазвичай виникають в органах, де є багатошаровий плоский епітелій, що не ороговує. До таких органів відносяться стравохід, ротоглотка, гортаноглотка, приносові пазухи. Багато лімфоми також пов'язані з цим вірусом.

Важливо розуміти, що ми заражаємося вірусами не від хворих на рак. Не встановлено, що ймовірність виділення вірусу у хворих на рак вище, ніж у інших людей.

Навпаки, зараження походить від носіїв вірусу, які можуть клінічно не мати жодних патологічних ознак. Багато людей часто навіть не підозрюють, що є носіями, наприклад, вірусу Епштейна Барр.

За яких умов підхоплений нашим організмом вірус може спровокувати рак?

Однозначної відповіді це питання ні в кого немає. Існують загальні уявлення про те, як може розвиватися вірусна інфекція. Все залежить від того, як ефективно імунна система контролює роботу організму.Тобто, імунна система може стримувати інфекцію. Вірус продовжує розмножуватись, але не викликає серйозних наслідків для здоров'я, ракові клітини не утворюються.

Однак у певний момент вірус може почати розмножуватися з більшою інтенсивністю, починає експресувати вірусні онкобілки. У тих клітинах, де активно ділиться, частота мутацій зростає, порушується функція внутрішньоклітинних білків. Це відбувається в результаті продуктивної інфекції, яка поступово перетворює нормальні клітини на клітини з більш високим потенціалом до розмноження. Вони діляться частіше, і в процесі їхнього поділу виникають нові мутації. Зі збільшенням кількості мутацій підвищується ймовірність того, що клітини рано чи пізно стануть пухлинними.

Сказати, що однозначно зрозумілий той момент, коли, наприклад, віруси папіломи людини раптом стають онкогенними, напевно, не можна. Хоча, можливо, я не всю літературу знаю. Однак у разі вірусного гепатиту B, наприклад, можна говорити про наявність зв'язку між онкогеном та злоякісною трансформацією. Вірус гепатиту B при реплікації починає синтезувати HBх антиген, який, коли його кількість стає значною, набуває здатності збільшувати частоту мутацій.

Цей специфічний антиген нагадує один із людських генів і здатний регулювати транскрипцію генів та поділ клітин. Таким чином, HBх антиген може виступати як маркер, що вказує на можливість злоякісної трансформації при гепатиті B.

Не можна стверджувати, що існує прямий причинно-наслідковий зв'язок між вірусною інфекцією та розвитком раку: якщо людина хворіє на вірус, це не означає, що наступного дня у неї обов'язково з'явиться рак.Проте вчені виявили взаємозв'язок між вірусною інфекцією та підвищенням ризику розвитку раку з часом

Заразні клітини

Як ще можна передати рак від одного організму до іншого?

Якщо ми візьмемо пухлинну клітину і пересадимо її в новий організм, то, можливо, вона продовжить рости. На цьому принципі засновані всі моделі пухлин, які ми використовуємо в експериментах з тваринами. Якщо взяти клітини з пухлини однієї миші і пересадити їх іншою, то вони продовжуватимуть рости і в новому середовищі. Але для цього необхідно, щоб миші були лінійними, тобто мали ідентичний геном, за винятком статевих хромосом.

Цей ефект досягається завдяки близькоспорідненому схрещуванню братів та сестер протягом 20 поколінь. В результаті ми отримуємо майже повністю ідентичний геном, і ці тварини стають рідними один одному як однояйцеві близнюки.

Ви говорите про передачу клітин у лабораторних умовах? Чи це може відбуватися природним шляхом?

У природі таких випадків не так багато, але вони описані. Наприклад, молюски мають інфекції, які передаються від одного молюска до іншого.

Якщо говорити про ссавців, відомі приклади, коли пухлинні клітини могли передаватися від однієї тварини до іншої за безпосереднього контакту пухлини зі слизовими оболонками здорової тварини. Наприклад, трансмісивна венерична пухлина собак передається статевим шляхом. У місцях, де є слизові оболонки, пухлинні клітини можуть успішно зростати та розвиватися, отримуючи необхідне живильне середовище та умови достатньої вологості.

Фото: Laurie Dieffembacq/ZumaPress.com/Globallookpress.com

Також великий інтерес викликає вивчення тасманійського диявола.Це хижа сумчаста тварина, яка мешкає на острові Тасманія. Він виконує роль, схожу з лисицями та вовками в деяких екосистемах. Живлячись падалью, дияволи утворюють зграї і можуть нападати на інших тварин. На острові у них практично не було природних ворогів, тому їхня популяція була великою, поки не сталася біда - Tasmanian Devil Facial Tumour disease, що означає пухлину лицьової області у тасманських дияволів. Це інвазивна пухлина і важливо, що вона поширюється епідемічно.

Вчені дійшли висновку, що хвороба тасманійських дияволів передається через укуси. Клітини, які викликають пухлину в однієї тварини, можуть потрапити до іншої, якщо перше вкусило його в місці пухлини. Ці клітини можуть прижитися у другої тварини

Якщо у тасманійських дияволів рак передається через спільний побут, наскільки ймовірно, що такий механізм загрожує людині?

Імовірно, близькою до ста відсотків, це неможливо. Однак якщо люди поводитимуться як тасманійські дияволи, якщо ми почнемо кусати один одного за пухлину, можливо, є деякі шанси заразитися. Але вони дуже малі, бо імунна система має контролювати ситуацію.

Щоб пухлинні клітини з одного організму прижилися в іншому, має бути виконано дві умови. Перше - необхідна висока стійкість клітин до змін довкілля. Тобто після того, як умовний тасманійський диявол поглинав якусь кісточку, пухлинні клітини, які в нього, умовно, з рота випали, на цій кісточці мають залишитися життєздатними.

Але це непросте завдання, оскільки всі клітини живуть у нас у рідкому середовищі. Коли вони потрапляють на вільне повітря, досить швидко починають окислюватися киснем, висихають.

"Пересадка" в інший організм має відбутися буквально одномоментно. Проміжку часу, протягом якого ракові клітини залишаються життєздатними поза організмом, практично не існує

Йдеться максимум про хвилини, але й те, якщо це дуже живучі клітини. Ми дуже добре це бачимо, коли намагаємось їх культивувати у лабораторії. Для розуміння, щоб виростити пухлинні клітини людини, нам необхідно створювати для них дуже комфортні умови. Вони повинні перебувати в живильному середовищі за певної температури та тиску вуглекислого газу — близько п'яти відсотків СО2. Крім того, в цю середу необхідно додати певні речовини, що сприяють їх росту, такі як сироватка та інші.

Без цих факторів клітини просто гинуть, особливо якщо йдеться про перенесення в інший організм. Там вони опиняються у чужорідному середовищі, там їх зустрічають імунні клітини, які можуть вбити чужинців. Тому для того, щоб «переселення» відбулося успішно, повинні бути неймовірно живучі пухлинні клітини, стійкі до змін температури, рівня кисню у зовнішньому середовищі та інших факторів. Це перша умова.

Фото: Alexey Belkin/News.ru/Globallookpress.com

Які пухлини в цьому плані вважатимуться особливо небезпечними?

В онкології є кілька способів визначення злоякісності. Базово – злоякісність залежить від кількості мутацій у клітині. Чим більше, тим вища ймовірність, що клітина буде агресивнішою. Така клітина швидше росте, менш чутлива до впливу навколишнього середовища, активно розмножується і менш реагує на те, що відбувається навколо.

Наприклад, ми можемо виміряти індекс проліферації за допомогою маркера Ki67.Існують і інші способи визначення ступеня злоякісності, починаючи з гістологічних методів, що оцінюють ступінь диференціювання клітин. Чим менша диференційована клітина, тим більше вона нагадує стовбурову. А чим більше у неї ознак стовбурової клітини, тим вища ймовірність, що вона буде агресивнішою.

Ви сказали, що потрібні дві умови для успішної пересадки ракових клітин. Яке друге?

Чинник пацієнта. Як я вже згадував, ми можемо взяти клітини в однієї миші та перенести їх в організм іншої. Ці клітини будуть рости, але тільки якщо миші є лінійними, тобто майже однояйцеві близнюки. У них ідентична імунна система та дуже схожі клітини. У принципі, таким мишам можна пересаджувати будь-які частини тіла: вуха, лапи, хвіст, печінку – все приживатиметься.

А якщо ми підемо і наловимо полевок у парку Коломенське, а потім спробуємо їм пересадити ці пухлинні клітини, то, швидше за все, вони не приживуться. Імунна система мишей розпізнає пересаджені клітини як чужорідні та знищить їх. Те саме відбувається і з людьми.

Припустимо, що у нас є дві людини з абсолютно ідентичною імунною системою, наприклад, однояйцеві близнюки. Якщо ми візьмемо пухлинні клітини одного з них і пересадимо іншому, то дуже висока ймовірність, що вони приживуться.

Однак якщо ми візьмемо не однояйцевих близнюків, а когось іншого, навіть близького родича або зовсім незнайомого громадянина, то, швидше за все, клітини пухлини не приживуться. Імунна система їх відторгатиме.

Ще раз: перша умова передачі ракових клітин від одного організму іншому - дуже висока їхня стійкість до впливу зовнішнього середовища.Друга умова — імунна система пацієнта, до якого потрапляють ці клітини, повинна бути дуже схожа на імунну систему донора, або сильно пошкоджена або ослаблена

Експериментальне зараження

Виходить, у групі ризику люди з ВІЛ?

Так, крім них, я б ще подумав про людей з вродженими імунодефіцитами або хронічними інфекціями.

Чи зафіксовано випадки передачі раку від людини до людини?

На початку 1950 років американський онколог та імунолог Честер Мілтон Саутем провів низку експериментів. На той час вчені тільки починали культивувати пухлинні клітини людини і створювати на їх основі моделі пухлин. Спочатку Мілтон мав гіпотезу, що якщо прищепити людині пухлинні клітини, то його імунна система зможе з ними впоратися і знищити.

Вони взяли пухлинні клітини, взяли ув'язнених, яким не сказали, які маніпуляції з ними робитимуть, ввели ці клітини їм під шкіру та спостерігали. Усе закінчилося загибеллю кількох учасників експерименту

Так, людям вводили клітини HeLa – суперагресивні та суперзлоякісні, які могли б теоретично прижитися у чужорідному середовищі.

Фото: Сергій Коньков / Коммерсант

Експеримент полягав у запровадження цих живих клітин шприцом під шкіру. Передбачалося, що імунна система впорається з ними, але якщо ні, то спостерігачі побачать підшкірний вузол, що розвивається, і швидко позбудуться його. Деяким пацієнтам пухлина, що сформувалася, встигли прооперувати, але у когось клітини поширилися по всьому організму і метастазували.

Добре, що зараз офіційно такі експерименти заборонені. Тобто випадкове зараження пухлинними клітинами виключено?

Михайло Іванович Давидов (хірург-онколог, академік РАН, екс-керівник центру імені Блохіна - прим. «Стрічки.ру»), розповідав історію молодої дівчини, яка потребувала пересадки нирки. Після успішної трансплантації від донора у пересадженій нирці почав розвиватися рак.

Пацієнтам після трансплантації необхідно приймати препарати, що пригнічують імунну систему – імунодепресанти. Ймовірно, у разі цієї дівчини на тлі цих ліків розвинулася пухлина. Важко сказати, чи була пухлина в нирці на момент трансплантації або виникла після неї, можливо, там були поодинокі пухлинні клітини, які почали рости. Більш того, пухлина метастазувала. Тобто пухлина росла не тільки у пересадженій нирці, а й у тканинах самої пацієнтки.

Лікарі відмінили переважні імунітет препарати, після відміни імуносупресії пухлина почала зменшуватися, але нирку довелося видалити через реакцію відторгнення. Пацієнтку повернули на гемодіаліз і через деякий час пересадили їй нову, здорову нирку. Історія демонструє, як пухлинні клітини чужого органу можуть жити в організмі на тлі імуносупресії.

Є ще кілька цікавих спостережень, які варто відзначити. Якщо пухлина була видалена в повному обсязі і частина злоякісних клітин залишилася у краях операційної рани, можуть продовжити своє зростання. По суті, їх також перемістили з одного місця в інше, але в межах організму того самого пацієнта.

Саме тому фахівці рекомендують лікувати онкологічні захворювання у спеціалізованих центрах. Хірурги-онкологи підходять до лікування з погляду онкологічного радикалізму. Вони намагаються видалити всі клітини пухлини, щоб не допустити їх повторного зростання.

Ви згадали, що вчені з усього світу активно досліджують передачу та розвиток раку у тасманійських дияволів і це одна з найактуальніших наукових тем. Яке значення має для онкології?

Ця тема вже не така актуальна, як десять років тому. Тоді на наших очах розвивалася епідемія пухлинного захворювання. І це відбувалося за умов досить розвиненого інструментарію вивчення пухлин, молекулярної біології та генетики пухлинних клітин.

Останні 20 років, а можливо, й більше – майже 30 – ми спостерігаємо за цією епідемією. І, безперечно, це дуже цікавий об'єкт для дослідження. Нам потрібно зрозуміти, чому так відбувається, як це передається та як лікувати такі захворювання. А також з'ясувати, чому імунна система не реагує належним чином, хоча мала б. Адже тасманійський диявол — не чиста лінія, тобто тварини не лінійні, не мають ідентичного генетичного складу. Виникає багато питань, на які поки що немає відповідей.

Чи можливо, щоб рак передавався від тварини?

У науковій літературі не зустрічав опис подібних випадків. Думаю, що ні.

Фото: Chris So / Toronto Star / Getty Images

Еволюція пухлин

У своїй лабораторії ви вивчаєте пухлини пацієнтів, які проходили лікування в інституті імені Блохіна у 1970-х роках. Як змінився рак за останні 50 років?

Вважаю, що рак, на який люди хворіли тисячі років тому, наприклад, у Стародавньому Єгипті або в інших стародавніх цивілізаціях, не сильно відрізнявся від сучасного раку.

Ми як дослідники в галузі онкології цінуємо будь-які пухлинні моделі, і чим їх більше, тим краще.Це пов'язано з тим, що існують різноманітні мішені та механізми дії препаратів, а також різні типи пухлин із унікальними характеристиками. Кожна пухлина відрізняється від іншої, і чим ширша лінійка доступних нам моделей для вивчення механізмів розвитку раку та способів лікування, тим більше інформації ми можемо отримати в експериментальній базі, тобто не на пацієнтах, а в лабораторії.

Пухлини, отримані в 70-ті роки, не відрізняються від сучасних з точки зору швидкості росту та особливостей пухлинних клітин. Вони відрізняються так, як відрізняються пухлини у двох пацієнтів в одній палаті. Рак легені в одного пацієнта морфологічно відрізняється від раку легені в іншого.

Можна, напевно, сказати, що за останні п'ятдесят із лишком років відбулися певні зміни факторів, що впливають на ризик розвитку раку.

Минулого, у п'ятдесяті роки, у працівників азбестових виробництв спостерігалися справжні епідемії раку. Однак з появою засобів захисту та фільтрів, які не дозволяють небезпечним речовинам проникати в легені, кількість випадків мезотеліоми плеври та раку легень значно знизилася.

Крім того, зміни у звичках та умовах життя можуть відігравати свою роль у зниженні захворюваності. Наприклад, значно зменшилась кількість курців. Серед тих, хто народився у 2000-х роках, набагато менше людей курять, ніж серед тих, хто народився у середині 1980-х, та тих, хто народився у 1960-х. Виходячи з цього можна припустити, що з часом спостерігатиметься деяке зниження захворюваності на рак легенів, гортані та іншими видами раку, пов'язаними з курінням.

Також варто відзначити активне впровадження вакцинації проти вірусу папіломи людини.Якщо концепція виявиться вірною, то через 30 років ми маємо побачити скорочення числа нових випадків раку шийки матки у жінок.

Чи є зворотні приклади? Можливо, внаслідок нових умов деякі види раку трапляються частіше, ніж у 1970-ті роки?

Звичайно, рак передміхурової залози став більш поширеним. Однак це пов'язано скоріше не з реальним збільшенням кількості хворих, а з тим, що населення старіє, та з покращенням діагностики. Якщо уважно обстежити будь-якого чоловіка віком від 70 років, то у кожного другого можна знайти ознаки раку простати. Якщо рак, то доброякісну гіперплазію передміхурової залози (ДГПЖ) можна знайти точно.

Фото: Дмитро Лебедєв / Коммерсант

Ви перерахували віруси, які можуть збільшувати ризик розвитку онкологічних захворювань. Якщо у людини є в організмі ці віруси, але клінічно вона нічим не хворіє, чи потрібно щось робити?

За наявності вірусу папіломи людини (ВПЛ), який підвищує ризик розвитку раку шийки матки у жінок, необхідно регулярно обстежуватися у гінеколога. Оскільки ВПЛ може впливати на розвиток пухлин голови та шиї, необхідно регулярно за допомогою ларингоскопа обстежуватися у отоларинголога.

Гепатити потребують лікування. Деякі з них, такі як гепатит C, добре піддаються терапії. Гепатит B також слід лікувати, але з особливою обережністю, оскільки він може легко перейти в хронічну форму. З цього стану часом буває складно вийти.

Що стосується вірусу Епштейна — Барр, тут немає особливих рекомендацій, оскільки поки що немає способів позбавити організм повністю цього вірусу. Однак важливо вести здоровий спосіб життя, правильно харчуватися та уникати додаткових інфекцій.Це знизить ризики багатьох видів раку, зокрема асоційованих із цим вірусом.

Клітинна та молекулярна основа пухлинного росту

Багато факторів залучені до процесу виникнення нерегульованої проліферації клітин, що виникає при раку.

Клітинна кінетика

Час поділу - час, необхідний клітині для здійснення повного циклу клітинного поділу (див. малюнок Клітинний цикл [The cell cycle]) і для появи 2 дочірніх клітин. Ракові клітини, що особливо походять з червоного кісткового мозку або лімфатичної системи, зазвичай мають більш короткий життєвий цикл, і, як правило, менша кількість клітин знаходиться у фазі G0 (фазі спокою). За початковим експоненційним зростанням пухлини слідує фаза плато, де смертність клітин та утворення дочірніх клітин знаходяться приблизно на одному рівні. Уповільнення росту клітин може бути пов'язане зі виснаженням запасів поживних речовин і кисню в пухлини, що швидко росте. У дрібних пухлинах частка клітин, що активно діляться, набагато вища, ніж у пухлинах великих розмірів.

Субпопуляція клітин у раковій пухлині має властивості стовбурових клітин. Таким чином, ці клітини здатні переходити до стадії проліферації. Вони також менш сприйнятливі до дії протипухлинних препаратів та променевої терапії. Передбачається, що саме вони відповідальні за зростання ракових пухлин після хіміотерапії та/або променевої терапії.

Клітинна кінетика окремих видів раку є важливим фактором розробки режимів призначення антинеопластичних препаратів і може впливати на схеми дозування та тимчасові інтервали прийому медикаментів. Багато протипухлинних препаратів, наприклад, антиметаболіти, найбільш ефективні, при активному розподілі клітин.Деякі препарати діють лише у певній фазі клітинного циклу, вимагаючи тривалого призначення, щоб упіймати клітини у фазу найбільшої чутливості.

G ₀ = фаза спокою (відсутність поділу клітин); G ₁ = фаза початкового зростання (від 12 годин до кількох днів); S = Синтез ДНК (зазвичай від 2 до 4 годин); G ₂ = підготовка клітини до мітозу (від 2 до 4 годин) - у клітинах є подвоєна кількість ДНК; M ₁ = Мітоз (від 1 до 2 год).

Зростання ракової пухлини та метастазування

У міру зростання раку поживні речовини надходять до нього шляхом прямої дифузії з кровотоку. Місцеве зростання забезпечується ферментами (наприклад, протеазами), які знищують прилеглі тканини. У міру збільшення об'єму ракова пухлина може виділяти фактори ангіогенезу, такі як фактор росту ендотелію судин (VEGF), які сприяють формуванню нових кровоносних судин, необхідних подальшого зростання.

Ракова пухлина може вивільняти клітини в кровотік на ранній стадії розвитку. У моделях на тваринах пухлина розміром 1 см у середньому викидає > 1 млн клітин/24 години у венозне русло. Циркулюючі ракові клітини виявляються у багатьох пацієнтів з пізніми стадіями раку та в деяких випадках навіть за відсутності поширення пухлини. Хоча більшість циркулюючих ракових клітин гинуть, окремі клітини можуть проникати у тканини, викликаючи метастази у віддалених місцях. Метастази зростають за тим самим принципом, що і первинні ракові пухлини, і згодом можуть породжувати інші метастази. Більшість пацієнтів із раком помирають від метастазів, а не від первинного раку.

Експерименти показують, що до найважливіших особливостей клітин належать здатності до інвазії, міграції, успішної імплантації та стимуляції зростання нових кровоносних судин, що, ймовірно, відображає особливості окремого клону клітин у первинній пухлині.

Імунна система та рак

Ракові клітини часто мають на своїй клітинній поверхні неоантигени, які можуть бути розпізнані імунною системою як "не свої", що призводить до атаки з боку імунної системи. Коли і якщо ця імунна атака ефективна, рак може ніколи не розвинутися. Знищення ракових клітин може бути повним, у разі рак ніколи не з'явиться. Однак деякі ракові клітини мають здатність (або набувають її) уникати виявлення та/або руйнування імунною системою, що дозволяє їм розмножуватися.

Залишається незрозумілим, чому люди з вродженим або набутим імунодефіцитом мають підвищений ризик виникнення лише деяких малопоширених типів ракових захворювань (таких як меланома, нирково-клітинний рак, лімфома), а не більш поширених видів раку легень, молочної залози, простати, товстої кишки. Більшість видів раку, за яких імунна система неефективна, викликаються вірусами.

Під селективним (наприклад, еволюційного відбору) тиском ракові клітини можуть експресувати контрольні білки точок. Білки контрольних точок - це молекули клітинної оболонки, які сповіщають Т-клітини про те, що клітина, на якій вони знаходяться, нормальна і не повинна атакуватися. Прикладом є ліганд запрограмованої смерті 1 (PD-L1) білок, який розпізнається молекулою PD-1 на Т-лімфоцитах; коли PD-L1 зв'язується з PD-1 на поверхні Т-лімфоцитів, імунна атака запобігає.Лікування раку з використанням моноклональних антитіл, відомих як інгібітори контрольних точок, що блокують PD-L1 або PD-1, дозволяє імунній системі атакувати захищені ракові клітини. Антиген 4 цитотоксичних Т-лімфоцитів (CTLA-4) – це ще один білок контрольної точки, що запобігає атакі імунної системи, який може аналогічно блокуватися специфічним антитілом. Оскільки білки контрольної точки можуть бути присутніми і в нормальних клітинах, терапія з використанням інгібіторів контрольної точки може індукувати аутоімунну відповідь.

Генетично модифіковані Т-клітини (відомі як Т-клітини з химерними рецепторами антигену [CAR-T]) також можуть бути використані в імунотерапії. Під час даного процесу Т-клітини забираються у пацієнта та генетично модифікуються для експресії рецепторів, що містять домен розпізнавання специфічного антигену, пов'язаного з внутрішньоклітинними доменами сигнальними, які активують Т-клітину. Після реінфузії модифіковані Т-клітини можуть атакувати клітини, що несуть цей антиген-мішень. Як правило, таргетний антиген є лінійноспецифічним, але не онкоспецифічним. CAR-T-клітинна терапія найбільш ефективна проти В-клітинних ракових захворювань, таких як В-клітинний гострий лімфобластний лейкоз, В-клітинні лімфоми та плазмоклітинна мієлома (множинна мієлома). Ефективність терапії CAR-T-клітинами при поширеному солідному раку поки що не встановлена.

Молекулярні порушення

Причиною появи злоякісних клітин є генетичні мутації, і тому вони мають місце за всіх видів раку. Вони змінюють кількість або функцію білкових структур, які регулюють ріст та поділ клітин, а також репарацію ДНК.Дві великі групи генів, що мутували:

Онкогени

Онкогени є аномальні форми нормальних генів (протоонкогени), які регулюють різні процеси клітинного росту та диференціації. Мутації в цих генів можуть призвести до прямої і тривалої стимуляції сигнальних шляхів (наприклад, рецепторів факторів росту на поверхні клітин, внутрішньоклітинних шляхів передачі сигналів, факторів транскрипції, факторів росту, що виробляються), які контролюють клітинний ріст і поділ, клітинний метаболізм, репарацію ДНК, ангіогенез та інші фізіологічні процеси.

Існує > 100 відомих онкогенів, які можуть брати участь у пухлинній трансформації клітин людини. Наприклад, ген RAS кодує ras-білок, який передає сигнали від рецепторів, пов'язаних з мембраною, через шлях RAS-MAP-кіназ до ядра клітини, і тим самим керує її розподілом. Мутації можуть спричинити патологічну активацію білка ras, що призводить до неконтрольованого зростання клітин. Порушення білка ras відзначаються у 25% людей, хворих на рак.

Інші онкогени беруть участь у патогенезі окремих онкологічних захворювань. До них відносяться:

• HER2 (ампліфікується при раку молочної залози та шлунка, і рідше при раку легень)
• BCR-ABL1 (химерний ген, присутній при хронічному мієлолейкозі та при деяких B-клітинних гострих лімфолейкозах)
• CMYC (лімфома Беркітта)
• NMYC (дрібноклітинний рак легені, нейробластома)
• EGFR РЕФР (аденокарцинома легень)
• EML4ALK (химерний ген, присутній в аденокарциномі легень)
• KRAS (Рак підшлункової залози, рак легені)

Специфічні онкогени можуть мати велике значення для встановлення діагнозу, вибору терапії та визначення прогнозу (див. опис окремих онкологічних захворювань).

Онкогени зазвичай виникають у результаті

• Отримані точкові мутації соматичних клітин (наприклад, викликані хімічними канцерогенами)
• Ампліфікації гена (наприклад, збільшення кількості копій нормального гена)
• Транслокації (у яких ділянки різних генів поєднуються, утворюючи унікальну послідовність)

Ці процеси можуть збільшувати активність продукту гена (білка), або змінювати його функцію. У деяких випадках мутація генів у первинних статевих клітинах призводить до спадкування схильності до раку.

Гени супресори пухлинного росту

Такі гени, як TP53 , BRCA1 і BRCA2 беруть участь у нормальному розподілі клітини та відновлення ДНК, а також надзвичайно важливі для виявлення порушеного сигналу росту та пошкоджень ДНК у клітинах. Якщо ці гени, внаслідок спадкових або набутих мутацій, перестають функціонувати, система виявлення пошкоджень ДНК стає неефективною, і клітини зі спонтанними генетичними мутаціями виживають і починають розмножуватися, що призводить до розвитку пухлини.

Як і у всіх генах, кожен пухлина-переважний ген кодують 2 алелі. Дефектна копія гена може успадковуватись, залишаючи в гені-супресорі одну працюючу алель. Якщо мутація виникає і в працюючій алелі, захисна функція другого здорового пухлина-переважного гена втрачається.

Важливий регуляторний білок, p53, запобігає реплікації пошкодженої ДНК у нормальних клітинах та викликає клітинну смерть (апоптоз) у клітинах з аномальною ДНК. Неактивний або змінений p53 дозволяє клітинам з аномальної ДНК виживати та ділитися. Мутації TP53 передаються дочірнім клітинам разом із високою можливістю реплікації пошкодженої ДНК, що призводить до пухлинної трансформації. TP53 уражається при багатьох онкологічних захворюваннях.

Мутації BRCA1 і BRCA2 , які знижують функціональність, збільшують ризик розвитку раків молочної залози та яєчників.

Інший приклад, ген ретинобластоми ( RB ) кодує білок Rb, який регулює клітинний цикл, гальмуючи реплікацію ДНК. Мутації гена RB зустрічаються у хворих на різні онкологічні захворювання, забезпечуючи безперервний поділ уражених клітин.

Як і в онкогенів, мутація генів супресорів пухлинного росту, таких як TP53 або RB , В лініях статевих клітин може призвести до вертикальної передачі і більш високої частоти виникнення раку у потомства.

Хромосомні порушення

Хромосомні порушення можуть виникнути внаслідок делеції, транслокації, дуплікації чи іншим способом. Якщо ці зміни активують або інактивують гени, зміни яких призводять до посилення проліферації порівняно з нормальними клітинами, це може призвести до розвитку раків. Хромосомні порушення зустрічаються при багатьох онкологічних захворюваннях. При деяких вроджених захворюваннях (синдром Блума, анемія Фанконі, синдром Дауна) процеси репарації ДНК порушені та хромосоми часто ушкоджуються, спричинюючи високий ризик розвитку гострих лейкозів або лімфом у дітей.

Інші зміни

Більшість епітеліальних злоякісних пухлин, ймовірно, є наслідком цілої низки мутацій, що призводять до злоякісного переродження. Наприклад, при сімейному поліпозі розвиток раку товстої кишки походить з послідовності генетичних механізмів: гіперпроліферація епітелію (втрата гена-супресора хромосоми 5), рання аденома (зміна в процесі метилювання ДНК), проміжна аденома (гіперактивність онкогену) RAS ), пізня аденома (втрата гена-супресора хромосоми 18) і, нарешті, рак (втрата гена хромосоми 17). Для метастазування можуть бути потрібні додаткові генетичні зміни.

Теломери є нуклеопротеїновими комплексами, які кепують кінці хромосом і підтримують їх цілісність. У нормальній тканині скорочення теломер (внаслідок старіння) призводить до обмеження клітинного поділу. Фермент теломеразу, якщо вона активована в пухлинних клітинах, забезпечує новий синтез теломер, що підтримує безперервну проліферацію ракових клітин. Спадкові аномалії в генах, відповідальних за регенерацію теломер, призводять до укорочення теломер та підвищеного ризику раку шкіри, шлунково-кишкового тракту та кісткового мозку.

Чинники довкілля

Інфекції

Віруси також роблять свій внесок у патогенез деяких видів раку людини (див. таблицю Віруси асоційовані з раком] ). Патогенез може включати інтеграцію вірусних генетичних елементів в ДНК господаря. Ці нові гени експресуються у клітинах господаря; вони можуть вплинути на клітинний ріст чи поділ, або пошкодити нормальні гени господаря, відповідальні контролю над клітинним зростанням і поділом. Також вірусна інфекція може спричинити порушення імунної системи, що призведе до зниження імунного нагляду за ранніми пухлинами. ВІЛ-інфекція збільшує ризик розвитку низки ракових захворювань (див. Типи раку, поширені у заражених ВІЛ пацієнтів [Cancers Common in HIV-Infected Patients]).