Рибавірин

Рибавірин легко проникає у уражені вірусом клітини та швидко фосфорилюється внутрішньоклітинною аденозинкіназою в рибавірин моно-, ді-і трифосфат. Ці метаболіти, особливо рибавірин трифосфат, мають виражену противірусну активність.

Механізм дії рибавірину з'ясовано недостатньо. Однак відомо, що рибавірин пригнічує інозин монофосфат дегідрогеназу (ІМФ), цей ефект призводить до вираженого зниження рівня внутрішньоклітинного гуанозину трифосфату (ГТФ), що, у свою чергу, супроводжується пригніченням синтезу вірусної РНК та вірус специфічних білків. Рибавірин пригнічує реплікацію нових віріонів, що забезпечує зниження вірусного навантаження. Рибавірин селективно інгібує синтез вірусної РНК, не пригнічуючи синтез РНК у клітинах, що нормально функціонують.

Рибавірин ефективний щодо багатьох ДНК та РНК вірусів. Найбільш чутливими до рибавірину ДНК вірусами є: Simplex herpes virus, poks-virus, virus of Marek's illness. Нечутливими до рибавірину ДНК вірусами є: Varicella Zoster, pseudorabies, cow smallpox. Найбільш чутливими до рибавірину РНК вірусами є: influenza А, В, paramyxovirus (parainfluenza, epidemic parotite, Nucasl's illness), reoviruses, RNA tumoral viruses. Нечутливими до рибавірину РНК вірусами є: enteroviruses, rhinovirus, Semlicy Forest.

Рибавірин має активність проти вірусу гепатиту С (ВГС). Механізм дії рибавірину проти ВГС повністю не з'ясований. Передбачається, що рибавірин трифосфат, що накопичується в міру фосфорилювання, конкурентно пригнічує утворення гуанозин трифосфату, тим самим знижуючи синтез вірусних РНК.Вважається також, що механізм синергічної дії рибавірину та альфа інтерферону проти ВГС обумовлений посиленням фосфорилювання рибавірину інтерфероном.

Фармакокінетика

Абсорбція: при пероральному застосуванні рибавірин швидко всмоктується з шлунково-кишкового тракту. При цьому біодоступність становить понад 45%.

Розподіл: рибавірин розподіляється у плазмі, секреті слизової оболонки дихальних шляхів та еритроцитах. Велика кількість рибавірину трифосфату накопичується в еритроцитах, досягаючи плато до 4 дня і зберігаючись протягом декількох тижнів після введення. Період напіврозподілу становить 3,7 год. Об'єм розподілу (Vd) - 647-802 л. При курсовому прийомі рибавірин накопичується у плазмі у великих кількостях. Співвідношення показників біодоступності (AUC – площа під кривою «концентрація/час») при повторному та одноразовому прийомі дорівнює 6. Значна концентрація рибавірину (більше 67%) може бути виявлена ​​у цереброспінальній рідині після тривалого застосування. Незначно зв'язується із білками плазми.

Час досягнення максимальної концентрації у плазмі – від 1 до 1,5 години.

Час досягнення терапевтичної концентрації у плазмі залежить від величини хвилинного об'єму крові.

Середня величина максимальної концентрації (Сmax) у плазмі: близько 5 мкмоль на літр наприкінці 1 тижня прийому дози 200 мг кожні 8 годин і близько 11 мкмоль на літр наприкінці 1 тижня прийому дози 400 мг кожні 8 годин.

Біотрансформація: рибавірин фосфорилюється в клітинах печінки в активні метаболіти у вигляді моно-, ди- та трифосфату, які потім метаболізуються в 1,2,4-триазолкарбоксамід (амідний гідроліз у трикарбоксилову кислоту та дерибозилювання з утворенням триазольного карбоксильного метаболіту).

Виведення: рибавірин виводиться з організму повільно. Час напіввиведення (T1/2) після одноразового прийому дози 200 мг становить від 1 до 2 годин із плазми та до 40 днів із еритроцитів. Після припинення курсового прийому Т1/2 становить близько 300 год. Рибавірин та його метаболіти в основному виводяться з організму із сечею. Лише близько 10% виводиться із калом. У незмінному вигляді близько 7% рибавірину виводиться за 24 години та близько 10% - за 48 годин.

Фармакокінетика при особливих клінічних станах: При прийомі препарату хворими на ниркову недостатність AUC та Сmax рибавірину збільшуються, що обумовлено зниженням істинного кліренсу. У хворих з печінковою недостатністю (А, В та С ступеня) фармакокінетика рибавірину не змінюється. Після прийому одноразової дози з їжею, що містить жири, фармакокінетика рибавірину змінюється суттєво (AUC та Сmax збільшуються на 70%).

Спосіб застосування

Для дорослих:

Всередину, не розжовуючи і запиваючи водою, разом з їдою по 0,8-1,2 г на добу в 2 прийоми (вранці та ввечері). Одночасно призначають інтерферон альфа-2b підшкірно, по 3 млн. ME 3 рази на тиждень або пэгінтерферон альфа 2b підшкірно, 1,5 мкг/кг 1 раз на тиждень. При комбінації з інтерфероном альфа-2b при масі тіла до 75 кг доза рибавірину – 1 г на добу (0,4 г вранці та 0,6 г увечері); вище 75 кг - 1,2 г на добу (0,6 г вранці та 0,6 г увечері). При комбінації з пегінтерфероном альфа-2b при масі тіла менше 65 кг доза рибавірину – 0,8 г на добу (0,4 г вранці та 0,4 г увечері); 65-85 кг - 1 г на добу (0,4 г вранці та 0,6 г увечері); більше 85 кг (0,6 г вранці та 0,6 г увечері).

Тривалість лікування – 24-48 тижнів; при цьому для хворих, що раніше не лікувалися, — не менше 24 тижнів, у хворих з вірусом генотипу 1–48 тижнів.У хворих, несприйнятливих до монотерапії інтерфероном альфа, а також при рецидиві — не менше 6 місяців до 1 року (залежно від клінічного перебігу захворювання та відповіді на терапію, що проводиться).

Показання

Рибавірин для перорального застосування використовують у терапії хронічного гепатиту С:
- при загостренні після терапії інтерфероном;
- у хворих, які не отримували інтерферон;
- за відсутності терапевтичної відповіді від терапії інтерфероном.
Форма для парентерального застосування використовується при геморагічній лихоманці, у комплексній терапії сказу.

Протипоказання

Рибавірин не застосовують при:
- вагітності;
- лактації;
- інфаркт міокарда;
- печінкової недостатності;
- тяжкої анемії;
- ниркової недостатності з показниками КК менше 0,05 л/хв;
- хронічної серцевої недостатності (крім першого ступеня);
- цукровому діабеті (декомпенсованому з нападами кетоацидозу)
- патології аутоімунного характеру;
- захворюваннях щитовидної залози;
- тромбофлебіт;
- цирозі печінки у стадії декомпенсації;
- Порушення згортання крові;
- серповидно-клітинної анемії;
- мієлодепресії;
- таласемії;
- гіперчутливості до рибавірину, його хімічних аналогів, допоміжних компонентів;
- тяжких депресивних станах, особливо із суїцидальним компонентом. Не застосовують Рибавірин до 18 років при плануванні вагітності.

Особливі вказівки

Застосовувати лише за умов стаціонару зі спеціалізованим реанімаційним відділенням. Застосування рибавірину у пацієнтів, яким потрібна ШВЛ, можливе лише фахівцями, які мають досвід проведення реанімаційних заходів.

З обережністю застосовувати у жінок репродуктивного віку (настання вагітності небажано), у пацієнтів з декомпенсованим цукровим діабетом (з нападами кетоацидозу), при ХОЗЛ, тромбоемболії легеневої артерії, хронічної серцевої недостатності, при захворюваннях щитовидної залози (в т.ч. при тире) при порушеннях зсідання крові, при тромбофлебіті, мієлодепресії, гемоглобінопатії (в т.ч. при таласемії, серповидно-клітинній анемії), депресії, схильності до суїциду (в т.ч. в анамнезі), супутньої ВІЛ-інфекції (на тлі комбінованої високоактивної антиретровірусної ), у пацієнтів похилого віку.

Медичному персоналу, який застосовує рибавірин, слід враховувати його тератогенність.

Побічні дії

З боку нервової системи:

Головний біль, запаморочення, загальна слабкість, нездужання, безсоння, астенія, депресія, дратівливість, занепокоєння, емоційна лабільність, нервозність, збудження, агресивна поведінка, сплутана свідомість; рідко – суїцидальна схильність, підвищення тонусу гладких м'язів, тремор, парестезії, гіперестезія, гіпестезія, непритомність.

З боку серцево-судинної системи:

Зниження або підвищення артеріального тиску, бради або тахікардія, серцебиття, зупинка серця.

З боку органів кровотворення:

Гемолітична анемія, лейкопенія, нейтропенія, гранулоцитопенія, тромбоцитопенія; вкрай рідко – апластична анемія.

З боку дихальної системи:

Диспное, кашель, фарингіт, задишка, бронхіт, середній отит, синусит, риніт.

З боку травної системи:

Сухість у роті, зниження апетиту, нудота, блювання, діарея, біль у животі, запор, збочення смаку, панкреатит, метеоризм, стоматит, глосит, кровотеча з ясен, гіпербілірубінемія.

З боку органів чуття:

Ураження слізної залози, кон'юнктивіт, порушення зору, порушення/втрата слуху, шум у вухах.

З боку опорно-рухового апарату:

З боку сечостатевої системи:

Припливи, зниження лібідо, дисменорея, аменорея, менорагія, простатит.

Висипання на шкірі, еритема, кропив'янка, гіпертермія, ангіоневротичний набряк, бронхоспазм, анафілаксія, фотосенсибілізація, мультиформна еритема, синдром Стівенса-Джонсона, токсичний епідермальний некроліз.

Випадання волосся, кон'юнктивіт, алопеція, порушення структури волосся, сухість шкіри, гіпотиреоз, біль у грудній клітці, спрага, грибкова інфекція, вірусна інфекція, грипоподібний синдром, пітливість, лімфаденопатія.

Передозування

Можливе посилення виразності побічної дії.

Лікування
Скасування препарату, симптоматична терапія.

Лікарська взаємодія

Можливість лікарського або іншого виду взаємодії з рибавірином може зберігатися до двох місяців (5 періодів T1/2 рибавірину) після припинення його застосування у зв'язку із уповільненим виведенням.

При одночасному застосуванні з інтерферонами збільшується терапевтична ефективність.

При одночасному застосуванні з рибавірином можливе зменшення ефективності ставудину та зидовудину.

Форма випуску

Випускають Рибавірин у таких формах: - капсули 0,1 г; 0,2 г; - ліофілізат 100 мг/1мл; - Таблетки 0,2 г.