Скільки хромосом у голуба Дауна

а) Анеуплоїдія та поліплоїдія. Число хромосом у клітинах людини кратне 23 (n=23). Гаплоїдна клітина (n) має 23 хромосоми (зазвичай у яйцеклітині/сперматозоїді). Клітини, що містять кількість хромосом, кратне 23 (46, 69, 92 у людини), називають еуплоїдними. Поліплоїдні клітини - це еуплоїдні клітини з більш ніж нормальним диплоїдним числом 46 (2n) хромосом: 3n, 4n.

Поліплоїдні зачаття зазвичай нежиттєздатні, але присутність мозаїцизму з каріотипно нормальною клітинною лінією може зумовлювати виживання. Мозаїцизм - це наявність >2 клітинних ліній в однієї людини. Поліплоїдія - часта патологія, що спостерігається при втраті вагітності в І триместрі. Триплоїдні клітини – клітини з трьома гаплоїдними наборами хромосом (3n), які життєздатні лише у мозаїчній формі. Новонароджені з триплоїдією можуть народитись живими, але не живуть довго. Триплоїдія часто є результатом запліднення яйцеклітини двома сперміями (диспермія).

Збій одного з мейотичних поділів, що призводить до диплоїдної яйцеклітини/сперматозоїду, може призвести до триплоїдії. Фенотип триплоїдного зачаття залежить від походження надлишкового набору хромосом. Якщо додатковий набір має батьківське походження, це призводить до часткового міхурного занесення (надмірне зростання плаценти) з поганим ембріональним розвитком, але триплоїдні зачаття з додатковим набором материнських хромосом призводять до важкої ембріональної обмеженості з невеликою фіброзентною плацентою (недостатній розвиток .

Аномальні клітини, що не містять кратного гаплоїдного числа хромосом, називаються анеуплоїдними клітинами.Анеуплоїдія - найпоширеніший і клінічно значущий тип хромосомної патології людини, що зустрічається як мінімум у 3-4% усіх клінічно підтверджених вагітностей. Моносомія виникає, коли тільки одна копія (замість двох нормальних копій) даної хромосоми присутня в диплоїдній клітині. У людини більшість аутосомних моносомій є смертельними на ранньому етапі розвитку, і виживання можливе у мозаїчних формах / за допомогою «порятунку хромосоми» (відновлення нормального числа шляхом дублювання однієї моносомної хромосоми).

Виняток із цього правила - моносомія по Х-хромосомі (45, X), що спостерігається при синдромі Тернера; вважається, що більшість з ембріонів 45,X губляться на ранніх термінах вагітності з поки що не зрозумілих причин.

Найчастіша причина анеуплоїдії - нерозбіжність: нездатність хромосом нормально роз'єднуватися під час мейозу (див. мал. нижче). Нерозбіжність може відбуватися під час мейозу I / мейозу II / мітозу, хоча найчастіше при анеуплоїдіях (напр., синдром Дауна, трисомія 18) нерозбіжність відбувається в материнському мейозі I. Після мейотичного нерозходження отримана гамета або позбавлена ​​хромосоми, або має дві копії замість однієї нормальною, що призводить до моносомної/трисомної зиготи відповідно.

Освіта мозаїцизму: А - постзиготична нерозбіжність у спочатку нормального продукту зачаття. У цьому прикладі одна клітинна лінія (моносомна 21) згодом втрачена з утворенням остаточного каріотипу 46, N/47, +21; В - постзиготне нерозбіжність спочатку 46,XX продукті зачаття, в результаті виникає мозаїцизм 45,Х/46,ХХ/47,ХХХ; C - постзиготна затримка анафази у спочатку 47+21 продукту зачаття

Трисомія характеризується наявністю трьох хромосом замість будь-якої з нормальних хромосомних пар. Трисомія - найчастіша форма анеуплоїдії. Трисомія може виникати у всіх клітинах/бути мозаїчною. Більшість людей із трисомією демонструють стійкий та специфічний фенотип залежно від залученої хромосоми.

FISH – це метод, який можна використовувати для швидкої діагностики при пренатальному виявленні поширених анеуплоїдій плода, включаючи хромосоми 13, 18 та 21, а також статеві хромосоми (див. рис. нижче). Пряме виявлення позаклітинної ДНК плода з материнської плазми для трисомії плода є безпечним та високоефективним скринінговим тестом на анеуплоїдію плода. Найбільш поширеними числовими хромосомними аномаліями у живонароджених дітей є трисомія 21 (синдром Дауна), трисомія 18 (синдром Едвардса), трисомія 13 (синдром Патау) та такі анеуплоїдії статевих хромосом, як синдром Тернера (звичайно 45,X) XXY), 47, XXX та 47,XYY. Найпоширеніший тип трисомії у живонароджених дітей - трисомія 21 (47, XX, +21/47, XY, +21) (див. табл. 1).

А — FISH-аналіз інтерфазних клітин периферичної крові пацієнта із синдромом Дауна з використанням специфічного зонда для хромосоми 21. Три червоні сигнали позначають наявність трьох хромосом 21; В — FISH-аналіз препарату метафазних хромосом від клінічно здорової людини з використанням повнохромосомного зонда, специфічного для хромосоми 5.Обидві хромосоми повністю пофарбовані (жовтим кольором) по всій своїй довжині; C - FISH на метафазних клітинах з використанням зонда до унікальної послідовності, який гібридизується з геном еластину на хромосомі 7q11.23, у межах критичної ділянки геному, відповідальної за розвиток синдрому Вільямса. Еластиновий зонд позначений червоним, а контрольний зонд на хромосомі 7 позначений зеленим. На малюнку зліва зображена нормальна гібридизація з хромосомою 7, з двома сигналами області еластину і двома для контрольного зонда. На малюнку праворуч: праворуч показано нормальну хромосому з сигналами контролю та еластину, а зліва — делецію хромосоми 7, про що свідчить єдиний сигнал контрольного зонда. Це зображення належить пацієнту з делецією генетичного матеріалу з галузі, відповідальної розвиток синдрому Вільямса; D — FISH в інтерфазних клітинах з використанням ДНК-зондів, які гібридизуються з послідовностями α-сателітів, що повторюються, в перицентромірній ділянці статевих хромосом. Ліворуч: інтерфазні клітини з двома сигналами, один з яких відзначений червоним для Х-хромосоми та зеленим для Y-хромосоми, що відповідає нормальному набору чоловічих хромосом. Праворуч: інтерфазна клітина, що показує два червоні сигнали для Х-хромосоми, що відповідають нормальному набору жіночих хромосом.

Трисомія 18 і трисомія 13 зустрічаються відносно рідше і супроводжуються характерними вродженими аномаліями та тяжкою розумовою відсталістю (табл. 3). Ризик виникнення трисомії 21 та інших. трисомій ↑ зі збільшенням віку матері (>35 років).Через цей підвищений ризик жінкам віком >35 років на момент пологів слід запропонувати генетичне консультування та пренатальну діагностику (включаючи скринінг сироватки, УЗД та визначення позаклітинної ДНК плода, амніоцентез/забір проб ворсинок хоріону).

б) Синдром Дауна. Трисомія 21 - найпоширеніша генетична причина розумової відсталості. Загальна захворюваність на синдром Дауна серед живонароджених немовлят становить 1:733; частота при зачатті більш ніж удвічі вище; різниця пояснюється втратами плода під час вагітності на ранніх термінах. Крім когнітивних порушень синдром Дауна пов'язаний з вродженими аномаліями і характерними дисморфічними особливостями (рис. 1, 2, табл. 4). Незважаючи на варіабельність клінічних симптомів, сукупність фенотипічних ознак досить послідовна і дозволяє клінічно розпізнавати трисомію.

Малюнок 1. А - обличчя дитини із синдромом Дауна; В – каріотип чоловіка з трисомією 21 при синдромі Дауна. Цей каріотип показує 47 хромосом замість 46 з додатковою хромосомою в парі 21 Малюнок 2. Широкий передній відділ стопи, збільшення відстані між першою та другою плюсневими кістками у дитини із синдромом Дауна у віці 1 міс.

Легеневі ускладнення включають рецидивні респіраторні інфекції, порушення дихання уві сні, ларинго-/трахеобронхомаляції, трахеальний бронх, легеневу гіпертензію та бронхіальну астму. Часто спостерігаються вроджені та набуті шлунково-кишкові аномалії (целіакія) та гіпотиреоз (табл. 5). Серед ін.спостережуваних аномалій — мегакаріобластний лейкоз, імунна дисфункція, ЦД, судоми, алопеція, ЮІА, а також проблеми зі слухом та зором. Деменція, подібна до хвороби Альцгеймера, є частим ускладненням, яке виникає вже після 30 років і зустрічається в 2-3 рази частіше, ніж спорадична хвороба Альцгеймера. Більшість чоловіків з синдромом Дауна безплідні, але деякі жінки змогли відтворити потомство з 50% ймовірністю вагітності з трисомією 21. Два гени (DYRK1A, DSCR1) в передбачуваної критичної області хромосоми 21 можуть бути мішенню для терапії.

Затримка розвитку спостерігається у всіх пацієнтів (табл. 6, 7, рис. 3). Когнітивні порушення неоднаково поширюються попри всі галузі розвитку. Соціальний розвиток часто буває відносно щадним, але може виникнути РАС. Діти з синдромом Дауна мають значні труднощі з виразністю мови. Розуміння сильних сторін та проблем індивідуального розвитку необхідне максимізації навчального процесу. Програми, спрямовані на когнітивне навчання, стимуляцію, розвиток та освіту, у багатьох випадках довели свою результативність для пацієнтів із синдромом Дауна. Дітям із синдромом Дауна також показано попереджувальне консультування, яке визначає протокол для скринінгу, обстеження та догляду за пацієнтами з генетичними синдромами та хронічними захворюваннями (табл. 8).

Малюнок 3. Область, заштрихована жовтим, означає діапазон інтелектуальних функцій більшості дітей із синдромом Дауна.

До 15% дітей із синдромом Дауна мають зміщення I шийного хребця (С1), що наражає їх на ризик травми спинного мозку в результаті перерозтягнення/надмірного згинання шиї.

Всесвітня організація «Спеціальна Олімпіада» (Special Olympics) рекомендує заняття спортом та тренування, але вимагає попереднього рентгенологічного обстеження (вид повного розгинання та згинання) шиї перед такими вправами, при яких існує ймовірність перерозтягнення, радикального згинання/тиску на шию/верхню. До таких видів спорту відносяться стрибки у воду, у плаванні — батерфляй та пірнання, п'ятиборство, стрибки у висоту, кінний спорт, гімнастика, футбол, гірські лижі та вправи на розминку, що створюють навантаження на голову та шию. Пацієнти з діагнозом «атлантоаксіальна нестабільність» отримують дозвіл на участь у Спеціальній Олімпіаді у разі отримання запиту від батьків/опікунів, і лише після отримання письмового свідоцтва від лікаря та визнання ризику батьком/опікуном.

Порівняно із загальною популяцією діти із синдромом Дауна піддаються підвищеному ризику поведінкових проблем; ризик супутніх психічних розладів у групі оцінюється в 18-38%. Загальні поведінкові труднощі, які у дітей із синдромом Дауна, включають неуважність, впертість і у рутині і однотипності. Агресивна та самоушкоджуюча поведінка зустрічається в цій групі пацієнтів рідше, ніж у дітей з аналогічним ступенем розумової відсталості ін. Етіології. Усі ці форми поведінки можуть відповідати освітні, поведінкові/фармакологічні втручання.

Середня тривалість життя хворих на синдром Дауна скорочена і становить 50-55 років. Однак проспективна інформація про вторинних мед. проблемах дорослих із синдромом Дауна зібрано мало.Ретроспективні дослідження показали передчасне старіння та підвищений ризик виникнення хвороби Альцгеймера у дорослих із синдромом Дауна. Ці дослідження також виявили несподівані негативні (захисні) асоціації між синдромом Дауна та супутніми захворюваннями. Смертність від солідних пухлин та ІХС серед пацієнтів із синдромом Дауна менша за очікувану. У цьому ж дослідженні повідомляється про підвищений ризик смертності від ВВС, судомних нападів та лейкозів у дорослих.

За результатами одного великого дослідження, лейкози становили 60% всіх випадків ЗНО у пацієнтів із синдромом Дауна та 97% усіх випадків ЗНО у дітей із синдромом Дауна. Ризик виникнення солідних пухлин нижчий у всіх вікових групах із синдромом Дауна, включаючи нейробластоми та нефробластоми у дітей та епітеліальні пухлини у дорослих.

Більшість дорослих із синдромом Дауна можуть займатися повсякденними справами. Однак більшість із них стикається з труднощами при прийнятті складних фінансових, юридичних/мед. рішень, і тому їм М.Б. призначено опікуна.

Ризик народження дитини з трисомією 21 найбільш високий у жінок, які завагітніли у віці >35 років. Незважаючи на те, що молодші жінки схильні до ризику меншою мірою, вони становлять половину всіх матерів з немовлятами з синдромом Дауна через вищу загальну народжуваність. Всім жінкам слід запропонувати скринінг на синдром Дауна у ІІ триместрі вагітності, що складається з чотирьох тестів материнської сироватки (вільний β-ХГЛ, некон'югований естріол, інгібін та АФП), так званий четверний тест. Він може виявити

P.S. * У РФ пренатальний скринінг на хворобу Дауна проводиться за іншою схемою, визначеною наказом МОЗ РФ від 20.10.2020 № 1130н "Про затвердження Порядку надання медичної допомоги за профілем "Акушерство і гінекологія"". Основним є скринінг I триместру, у II триместрі використовують комбінацію білків ХГЛ та АФП. Аналіз фетальної ДНК входить до стандартів надання МП і використовується як додатковий метод за бажанням жінки в ряді комерційних клінік.

Виявлення позаклітинної ДНК плода в материнській плазмі також є засобом діагностики та замінює звичайні скринінги у І та ІІ триместрах. Неінвазивне виявлення трисомії 21 плода шляхом аналізу позаклітинної ДНК плода у сироватці крові матері є важливим кроком уперед у пренатальній діагностиці синдрому Дауна. Секвенування ДНК наступного покоління знизило вартість цієї процедури, яка має високий ступінь точності (98% виявлення) та застосовності. Пренатальний скринінг також ефективний для ін трисомій, хоча частота виявлення може відрізнятися від такої для синдрому Дауна. Сучасні тести можуть виявляти мікроделеції, включаючи синдром делеції 22q11.2, синдром Ангельмана, делецію, що обумовлює синдром Прадера Віллі, синдром «котячого крику», синдром Вільямса та синдром делеції 1р36.3.

Слід пам'ятати, що можливість неінвазивного пренатального тестування на основі безклітинних ДНК, особливо при мікроділеціях, слід розглядати лише для скринінгових тестів, для остаточного діагнозу необхідно проведення наступних тестів інвазивних (напр., амніоцентез).

У 95% випадків синдрому Дауна існує три копії хромосоми 21. У 97% випадків надлишкова хромосома 21 має материнське походження і виникає внаслідок помилок у мейозі.Більшість їх відбувається у материнському мейозі I (90%). Приблизно 1% пацієнтів з трисомією 21 — «мозаїки», у яких частина клітин містить 46 хромосом, 4% хворих, що залишилися, мають транслокацію, яка зачіпає хромосому 21. Більшість транслокацій при синдромі Дауна — так звані робертсонівські транслокації, що виникають при злитті центрами , 14, 15, 21 та 22. Транслокації можуть виникати de novo / бути успадкованими.

Дуже рідко синдром Дауна діагностується у пацієнта, у якого частина довгого плеча хромосоми 21 представлена ​​в трьох примірниках (часткова трисомія). Ізохромосоми та кільцеві хромосоми – інші, більш рідкісні причини трисомії 21. Найрідше зустрічаються пацієнти із синдромом Дауна без видимих ​​хромосомних аномалій. Практично неможливо розрізнити фенотипи пацієнтів з повною трисомією 21 та транслокацією. Репрезентативні гени на хромосомі 21 та їх потенційний вплив на розвиток вказані у табл. 9. Пацієнти з мозаїцизмом, як правило, мають м'якіший фенотип.

Хромосомний аналіз показано кожній людині з підозрою на синдром Дауна. При виявленні транслокації м.б. запропоновано провести дослідження каріотипу батьків, щоб визначити, чи є один із батьків носієм транслокації, що несе у собі високий ризик повторного народження хворої дитини. Інші члени сім'ї цього з батьків м.б. також схильні до ризику. Носії транслокації (21; 21) мають 100% ризик повторного випадку народження дитини з хромосомними аномаліями, а носії таких робертсонівських транслокацій, як t (14; 21), мають 5-7% повторний ризик при передачі від жінок. Дисбаланс дозування гена прямо та опосередковано впливає на фенотип синдрому Дауна та його фенотипічні варіації.

Таблиці 10 і 11 надають додаткову інформацію про ін. анеуплоїдії та часткові аутосомні анеуплоїдії (рис. 11-14).

Малюнок 4. Зовнішній вигляд дитини із трисомією 13 Рисунок 5. Трисомія 18: накладення пальців та гіпоплазія нігтів Малюнок 6. Трисомія 18: стопи-гойдалки (виступають кістки п'яти) Малюнок 7. Немовля чоловічої статі з трисомією 18 у віці 4 днів. Зверніть увагу на потилицю, мікрогнатію, низько посаджені вуха, коротку грудину, вузький таз, виступає п'яткову кістку і патологічний вигин пальців.

Відео етіологія, патогенез синдрому Дауна

Редактор: Іскандер Мілевскі. Дата публікації: 25.02.2024

1. Синдром Дауна та інші аномалії числа хромосом - коротко з погляду педіатрії
2. Аномалії структури хромосом - коротко з погляду педіатрії
3. Анеуплоїдії статевих хромосом - коротко з погляду педіатрії.
4. Фрагільні сайти хромосом - коротко з погляду педіатрії
5. Мозаїцизм - коротко з погляду педіатрії
6. Синдроми хромосомної нестабільності – коротко з погляду педіатрії.
7. Однобатьківська дисомія та імпринтинг - коротко з погляду педіатрії
8. Генетичний підхід до вивчення найпоширеніших дитячих захворювань - коротко з погляду педіатрії
9. Дослідження епігенетичних захворювань – коротко з погляду педіатрії
10. Генетичний підхід до недіагностованих хвороб - коротко з погляду педіатрії