Програф® (0,5 мг)

склад капсули: титану діоксид (Е171), заліза оксид жовтий (Е 172), заліза оксид червоний (Е 172), желатин.

Опис

Капсули 0,5 мг – тверді желатинові капсули розміром № 5, корпус та кришечка непрозорі, світло-жовтого кольору, з написом червоного кольору "0,5mg" на кришечці капсули та "[f]607" на корпусі капсули.

Капсули 1 мг – тверді, желатинові капсули розміром № 5, корпус та кришечка непрозорі, білого кольору з написом червоного кольору «1 mg» на кришечці капсули та «[f]617» на корпусі капсули.

Капсули 5 мг – тверді, желатинові капсули розміром № 4, корпус та кришечка непрозорі, сірувато-червоного кольору з написом білого кольору "5mg" на кришечці капсули та "[f]657" на корпусі капсули.

Вміст капсул – порошок білого кольору.

Фармакотерапевтична група

Імунодепресанти. Інгібітори кальциневрину.

Фармакологічні властивості

Фармакокінетика

При пероральному прийомі такролімус швидко абсорбується із шлунково-кишкового тракту;

Концентрації (Cmax) такролімусу в плазмі крові досягають піку приблизно через 1-3 години. У деяких пацієнтів препарат безперервно абсорбується протягом тривалого періоду, досягаючи відносно рівного профілю абсорбції.

Трансплантат печінки дорослої людини (рівноважна концентрація

Трансплантат печінки дитини (рівноважна концентрація)

Трансплантат нирки дорослої людини (рівноважна концентрація)

Біодоступність такролімусу при прийомі внутрішньо у вигляді капсул становить у середньому 20-25%.Після пересадки печінки на фоні перорального застосування препарату (0,30 мг/кг/добу) рівноважна концентрація Прографу досягається протягом 3 днів.

У пацієнтів з трансплантатом печінки у стабільному стані біодоступність Прографу® знижувалася при пероральному застосуванні після їди з помірним вмістом жирів. Було відзначено також зниження площі під фармакокінетичною кривою AUC (27%), максимальної концентрації Cmax (50%) та збільшення tmax (173%) у цілісній крові. При одночасному застосуванні препарату з їжею знижувалась швидкість та ступінь абсорбції Прографу®.

Виділення жовчі не впливає на абсорбцію Прографа.

Спостерігається сильна кореляція між AUC та мінімальними рівнями препарату в крові при досягненні рівноважного стану, у зв'язку з цим моніторинг мінімальних рівнів препарату в цільній крові може бути методом для адекватної оцінки системного впливу препарату. Не відмічено помітного впливу їжі на абсорбцію препарату у пацієнтів із трансплантатом нирки.

Розподіл такролімусу після внутрішньовенного введення препарату має двофазний характер.

У системному кровотоку такролімус значною мірою пов'язується з еритроцитами. Співвідношення розподілу в цілісній крові у плазмових концентраціях становить приблизно 20:1. У плазмі крові препарат значною мірою зв'язується (>98,8%) з білками, в основному, із сироватковим альбуміном та α-1-кислим глікопротеїном.

Рівноважний обсяг розподілу з урахуванням плазмових концентрацій становить приблизно 1300 л. Відповідний показник на основі цільної крові в середньому становить 47,6 л.

Такролімус є препаратом із низьким рівнем кліренсу.У дорослих пацієнтів з трансплантатом печінки та нирки значення кліренсу склали 4,1 л/година, 6,7 л/година відповідно. У дітей із трансплантатом печінки значення загального кліренсу приблизно в 2 рази вище, ніж у дорослих пацієнтів із трансплантатом печінки.

Період напіввиведення такролімусу тривалий і мінливий.

У дорослих пацієнтів та дітей з трансплантатом печінки період напіввиведення в середньому становить 11,7 годин та 12,4 години, відповідно, порівняно з 15,6 годинами у дорослих пацієнтів з трансплантатом нирки.

Такролімус значною мірою метаболізується печінковим мікросомальним цитохромом P450 ізоензимом CYP3A4.

Основним шляхом елімінації є жовч.

Фармакодинаміка

На молекулярному рівні ефекти Прографа опосередковуються зв'язуванням з цитозольним білком (FKBP 12), який відповідає за внутрішньоклітинну акумуляцію препарату. Комплекс FKBP 12-такролімус специфічно та конкурентно зв'язується з кальцинерином та інгібує його, що призводить до кальційзалежного інгібування Т-клітинних сигнальних шляхів трансдукції, запобігаючи таким чином транскрипції дискретної групи лімфокінних генів.

Програф® є високоактивним імуносупресивним препаратом: пригнічує формування цитотоксичних лімфоцитів, які переважно відповідають за відторгнення трансплантату, знижує активацію Т-клітин, залежну від Т-хелперів проліферацію В-клітин, а також формування лімфокінів (таких як, інтерлей 3 та γ-інтерферон), експресію рецептора інтерлейкіну-2.

Показання до застосування

- профілактика відторгнення трансплантату у реципієнтів алотрансплантату нирки, печінки чи серця

- лікування відторгнення алотрансплантанта, резистентного до лікування іншими імуносупресорними препаратами

Спосіб застосування та дози

Лікуванням Прографом® повинно здійснюватися під ретельним контролем персоналу, що має відповідну кваліфікацію, та із застосуванням належного обладнання. та неконтрольований перехід від використання складу такролімусу з негайним вивільненням активної речовини до використання складу такролімусу з уповільненим вивільненням активної речовини і навпаки небезпечний. повинні отримувати підтримуюче лікування одним складом такролімусу з використанням відповідної схеми щоденного введення препарату; підтримки стабільного системного впливу такролімусу. рекомендовані початкові дози наведені виключно як орієнтир.Вибір дози Прографа® повинен ґрунтуватись насамперед на клінічній оцінці відторгнення трансплантату та переносимості препарату у конкретного пацієнта, а також на допоміжних даних динамічного контролю рівня препарату в крові (нижче представлені рекомендовані цільові мінімальні концентрації препарату в цілісній крові). З появою очевидних клінічних ознак відторгнення слід розглядати питання про зміну імуносупресорної терапії. Як правило, введення препарату можна починати пероральним способом, вміст капсули можна суспендувати у воді та вводити отриману суспензію через назогастральний зонд.

Програф® зазвичай застосовують у поєднанні з іншими імуносупресорними препаратами у початковому післяопераційному періоді. Доза Прографа може варіювати в залежності від обраної схеми імуносупресивної терапії.

Дозування Прографа необхідно коригувати залежно від індивідуальних потреб пацієнта, з урахуванням результатів моніторингу рівня препарату в крові хворого.

Рекомендується розділити добову пероральну дозу на два прийоми (наприклад, вранці та ввечері). Капсули слід приймати негайно після вилучення з контурної упаковки. Капсули необхідно проковтнути, запиваючи рідиною (переважно водою).

Для досягнення максимальної абсорбції капсули слід приймати на порожній шлунок (натщесерце) або, як мінімум, за 1 годину або 2-3 години після прийому їжі.

Не відмічено помітного впливу їжі на абсорбцію препарату у пацієнтів із трансплантатом нирки.

Рекомендації щодо дозування

Трансплантація печінки

Пероральну терапію Прографом® слід розпочинати з дози 0.10–0.20 мг/кг/день, що вводиться двома роздільними дозами (наприклад, вранці та ввечері). Введення препарату слід розпочинати приблизно через 12 годин після завершення хірургічної операції.

Якщо клінічний стан пацієнта не дозволяє здійснювати пероральне введення доз, лікування слід починати з внутрішньовенного введення препарату в дозі 0.01-0.05 мг/кг/добу, вводячи ліки у вигляді безперервної 24-годинної інфузії.

Первинна імуносупресія – діти

Початкову пероральну дозу, що дорівнює 0.30 мг/кг/день, слід вводити двома роздільними дозами (наприклад, вранці та ввечері). Якщо клінічний стан пацієнта не дозволяє здійснювати пероральне введення доз, лікування слід починати з внутрішньовенного введення препарату в дозі 0.05 мг/кг/добу у вигляді безперервної 24 годинної-інфузії.

Підтримуюча терапія – дорослі та діти

У післятрансплантаційному періоді дози Прографа® зазвичай знижують під контролем концентрації препарату в крові. У деяких випадках можна відмінити препарати супутньої імуносупресивної терапії, залишивши Програф як монотерапію. Поліпшення стану пацієнта після трансплантації може змінити фармакокінетику такролімусу та виникне потреба у корекції дозування препарату.

Лікування відторгнення - дорослі та діти

Для лікування епізодів відторгнення необхідно застосування більш високих доз Прографа під контролем концентрації крові у поєднанні з додатковою кортикостероїдною терапією та короткими курсами введення моно/поліклональних антитіл. Якщо відзначаються ознаки токсичності, може знадобитися зниження дози Прографу в межах мінімальної концентрації препарату в крові.

При переведенні пацієнтів на терапію Прографом лікування Прографом повинно починатися з пероральної дози, рекомендуються такі ж початкові дозування як для первинної імуносупресії. Для отримання інформації про переведення пацієнтів з терапії циклоспорином на Програф® дивіться посібник наприкінці цього розділу «Корекція дозування препарату у особливих популяції пацієнтів».

Трансплантація нирки

Первинна імуносупресія – дорослі

Пероральну терапію Прографом® слід починати з дози 0.20-0.30 мг/кг/день, що вводиться двома роздільними дозами (наприклад, вранці та ввечері). Введення препарату слід розпочинати протягом найближчих 24 годин після завершення хірургічної операції.

Якщо клінічний стан пацієнта не дозволяє здійснювати пероральне введення доз, лікування слід починати з внутрішньовенного введення препарату в дозі 0.05-0.10 мг/кг/добу у вигляді безперервної 24-годинної інфузії.

Первинна імуносупресія – діти

Початкову пероральну дозу, що дорівнює 0.30 мг/кг/день, слід вводити двома роздільними дозами (наприклад, вранці та ввечері). Якщо клінічний стан пацієнта виключає можливість перорального введення препарату, лікування слід починати з внутрішньовенного введення препарату в дозі 0.075-0.100 мг/кг/добу у вигляді внутрішньовенної інфузії протягом 24 годин.

Підтримуюча терапія – дорослі та діти

У ході підтримуючої терапії дози Прографа зазвичай знижують. У деяких випадках з'являється можливість відмінити супутні імунодепресанти, залишивши Програф як базовий компонент подвійної терапії. Поліпшення стану пацієнта після трансплантації може змінити фармакокінетику такролімусу; при цьому виникне потреба у корекції дозування препарату.

Лікування реакції відторгнення - дорослі та діти

Для лікування епізодів відторгнення необхідне застосування більш високих доз Прографу під контролем концентрації препарату в крові у поєднанні з додатковою кортикостероїдною терапією та короткими курсами введення моно/поліклональних антитіл. Якщо спостерігаються ознаки токсичності, може бути потрібне зниження дози Прографа® до мінімальних контрольованих концентрацій у крові.

При переведенні пацієнтів на терапію Прографом® лікування має починатися з пероральної дози, рекомендованої для використання з метою первинної імуносупресії. Для отримання інформації про переведення пацієнтів з терапії циклоспорином на Програф® дивіться посібник наприкінці цього розділу «Корекція дозування препарату у особливих популяції пацієнтів».

Трансплантація серця

Первинна імуносупресія – дорослі

Програф® може застосовуватись у поєднанні з індукцією антитілами (з урахуванням відстроченого початку терапії Прографом®) або без призначення антитіл у клінічно стабільних хворих. У випадку індукції антитіл, що раніше відбулася, пероральну терапію Прографом® слід починати з дози 0.075 мг/кг/день, що вводиться двома роздільними дозами (наприклад, вранці та ввечері). Введення препарату слід починати протягом 5 днів після завершення хірургічної операції, відразу ж після стабілізації клінічного стану пацієнта. Якщо клінічний стан пацієнта не дозволяє здійснювати пероральне введення доз, лікування слід починати з внутрішньовенного введення препарату в дозі 0.01-0.02 мг/кг/добу у вигляді безперервної 24-годинної інфузії. Існує альтернативний підхід, коли пероральний прийом такролімусу починається протягом 12 годин після трансплантації.Цей підхід призначений для пацієнтів без ознак порушення функції внутрішніх органів (наприклад, нирок). У такому випадку такролімус у початковій дозі 2-4 мг на добу комбінується з мікофенолятом мофетилом та кортикостероїдами або сиролімусом та кортикостероїдами.

Первинна імуносупресія – діти

Програф® застосовується у дітей із трансплантатом серця як за наявності, так і за відсутності індукції антитіл.

Пероральна терапія повинна бути розпочата з дози 0.30 мг/кг/день і перша пероральна доза повинна бути введена через 8-12 годин після переривання внутрішньовенної терапії.

Якщо введення Прографа® починають перорально за наявності індукції антитіл, то початкова доза, що рекомендується, становить 0.10-0.30 мг/кг/день, і введення здійснюють двома роздільними дозами (наприклад, вранці і ввечері).

Підтримуюча терапія – дорослі та діти

У ході підтримуючої терапії дози Прографа зазвичай знижують до мінімальних контрольованих концентрацій у крові. Поліпшення стану пацієнта після трансплантації може змінити фармакокінетику такролімусу; при цьому виникне потреба у корекції дозування препарату.

Лікування реакції відторгнення - дорослі та діти

Для лікування епізодів відторгнення необхідне застосування більш високих доз Прографа контрольованих визначенням концентрації в крові у поєднанні з додатковою терапією кортикостероїдами та короткими курсами введення моно/поліклональних антитіл.

При переведенні дітей на терапію Прографом® вихідну дозу препарату 0,15 мг/кг/добу слід розділити на два прийоми (вранці та ввечері).

При переведенні дітей на терапію Прографом® вихідну дозу препарату 0,2-0,3 мг/кг/добу слід також розділити на два прийоми (вранці та ввечері).

Для отримання інформації про переведення пацієнтів з терапії циклоспорином на Програф® дивіться посібник наприкінці цього розділу «Корекція дозування препарату у особливих популяцій пацієнтів».

Корекція дозування у особливих популяцій пацієнтів

Пацієнти з печінковою недостатністю: пацієнтам з тяжкою печінковою недостатністю може знадобитися зменшення дозувань орієнтоване на показники концентрації препарату в крові для того, щоб підтримувати мінімальний рівень препарату в межах рекомендованих величин.

Пацієнти з нирковою недостатністю: корекція дозування препарату не потрібна. Однак у зв'язку з наявністю такролімусу нефротоксичної дії рекомендується ретельне контролювання функції нирок (у тому числі концентрації креатиніну в сироватці крові, кліренс креатиніну та рівень діурезу).

Діти: для досягнення необхідних рівнів препарату в крові дітям зазвичай потрібні дози, які в 1,5-2 рази вищі за дози для дорослих.

Літні пацієнти: нині відсутні дані про необхідність корекції дози препарату для пацієнтів похилого віку.

Переведення з терапії циклоспорином: Одночасне застосування циклоспорину та Прографу може збільшити період напіввиведення циклоспорину та посилити токсичні ефекти. Тому необхідно виявляти обережність при переведенні пацієнтів із циклоспорину на терапію Прографом®. Лікування Прографом слід розпочинати після оцінки концентрації циклоспорину в крові та клінічного стану пацієнта. Застосування Прографу слід відкласти, якщо в крові хворого рівень циклоспорину перевищує стандартно допустимі показники. Препарат призначається через 12-24 години після відміни циклоспорину.Після переведення необхідно продовжувати моніторинг рівня циклоспорину у крові хворого у зв'язку з можливістю порушення кліренсу циклоспорину.

Рекомендації щодо досягнення необхідного рівня концентрації препарату в крові.

Вибір дози препарату повинен ґрунтуватися на даних клінічної оцінки відторгнення та переносимості препарату у кожного конкретного хворого. Для оптимізації дозування препарату використовується визначення концентрації такролімусу в крові за допомогою імунних методів, включаючи напівавтоматичний імуноферментний аналіз на мікрочастинках (МІФА).

У післяопераційному періоді важливо контролювати мінімальний рівень такролімусу у крові. При пероральному введенні препарату його мінімальний рівень крові слід визначати приблизно через 12 годин після введення дози, безпосередньо перед введенням чергової дози. Частота моніторингу рівня препарату у крові залежить від клінічних потреб. Оскільки Програф® є препаратом з низьким рівнем кліренсу, корекція режиму дозування може тривати кілька днів до того моменту, коли зміни рівня препарату стануть помітними. Мінімальні рівні препарату в крові слід контролювати приблизно двічі на тиждень під час раннього посттрансплантаційного періоду і потім періодично під час підтримуючої терапії. Мінімальні рівні такролімусу в крові також необхідно контролювати після зміни дози Прографа або зміни схеми імуносупресії, шляхи введення, а також після спільного застосування з препаратами, що впливають на концентрацію такролімусу в цілісній крові.

Аналіз даних клінічних досліджень показав, що успішне лікування більшості пацієнтів може забезпечуватись при підтримці мінімальної концентрації такролімусу в крові на рівні нижче 20 нг/мл.При інтерпретуванні даних про рівень такролімусу в цілісній крові необхідно враховувати клінічний стан пацієнта.

У клінічній практиці мінімальний рівень препарату в цілісній крові в ранньому посттрансплантаційному періоді у реципієнтів трансплантату печінки зазвичай становить від 5 до 20 нг/мл, а у реципієнтів трансплантату нирки або серця – від 10 до 20 нг/мл У реципієнтів трансплантату серця концентрація препарату в крові в період підтримуючої терапії зазвичай становить від 5 до 15 нг/мл.

Побічні дії

- Порушення функції нирок (наприклад, підвищення рівня креатиніну в сироватці крові)

- гіперглікемічні стани, цукровий діабет, гіперкаліємія

- тремор, головний біль, безсоння

- порушення коронарного кровообігу, тахікардія

- анемія, лейкопенія, тромбоцитопенія, лейкоцитоз, аномальні показники аналізу еритроцитів, зниження або підвищення рівня гемоглобіну та/або гематокриту

- первинна дисфункція трансплантату

У практиці спостерігалися помилки у застосуванні препаратів такролімусу, що включають необґрунтований, ненавмисний або безконтрольний переведення пацієнтів з однієї лікарської форми такролімусу (стандартної або пролонгованої) на іншу. є можливим).

- судоми, порушення свідомості, парестезії, дизестезії, периферична нейропатія, запаморочення, порушення письма

- задишка, легеневі паренхіматозні розлади, плевральний випіт, фарингіт, кашель, закладеність носа, риніт

- запальні захворювання шлунково-кишкового тракту, виразки та перфорації шлунково-кишкового тракту, шлунково-кишкові кровотечі, стоматит, виразка слизової оболонки ротової порожнини, асцит, шлунково-кишковий та абдомінальний біль, диспепсія, блювання, запори, метеоризм, у животі, рідкий стілець

- кровотеча, тромбоемболічні та ішемічні явища, периферичні судинні розлади, судинні гіпотензивні розлади

- астенічні стани, гарячкові стани, набряк, біль та дискомфорт, підвищення рівня лужної фосфатази в крові, збільшення маси тіла, порушення сприйняття температури тіла

- алергічні та анафілактоїдні реакції

- гіпомагніємія, гіпофосфатемія, гіпокаліємія, гіпокальціємія, гіпонатріємія, гіпергідратація, гіперурикемія, зниження апетиту, анорексія, метаболічний ацидоз, гіперліпідемія, гіперхолестеринемія, гіпертригліцеридемія, інші електролітні порушення

- артралгія, м'язові судоми, біль у кінцівках, біль у спині

- свербіж, висипання, облисіння, вугри, підвищене потовиділення

- симптоми тривоги, сплутаність свідомості та порушення орієнтування, депресія, пригнічений настрій, розлади та порушення настрою, кошмарні сновидіння, галюцинації, психічні розлади

- ниркова недостатність, гостра ниркова недостатність, олігурія, канальцевий некроз нирок, токсична нефропатія, сечовий синдром, симптоми порушень з боку сечового міхура та уретри

- неясність зору, фотофобія, порушення зору

- підвищення рівня печінкових ферментів, порушення функції печінки, патологічні зміни функціональних печінкових тестів, холестаз та жовтяниця, пошкодження клітин печінки та гепатит, холангіт

- шлуночкові аритмії, зупинка серця, серцева недостатність, кардіоміопатія, гіпертрофія шлуночків, суправентрикулярні аритмії, прискорене серцебиття, патологічні показники ЕКГ, порушення ритму та частоти серцевих скорочень

- інфаркт міокарда, тромбоз глибоких вен кінцівок, шок

- дегідратація, гіпопротеїнемія, гіперфосфатемія, гіпоглікемія

- коагулопатія, відхилення у показниках коагулограми, панцитопенія, нейтропенія

- кома, крововилив у ЦНС та інсульти, параліч та парез, енцефалопатія, амнезія, порушення мови та артикуляції

- поліорганна недостатність, грипоподібний синдром, непереносимість високих або низьких температур, відчуття здавлювання в грудях, відчуття тривоги, відчуття нездоров'я, підвищення рівня лактатдегідрогенази в крові, зниження маси тіла

- анурія, гемолітичний уремічний синдром

- задишка, паренхімальні легеневі порушення, плевральний випіт, фарингіт, кашель, закладеність носа, риніт

- дисменорея та маткова кровотеча

- дихальна недостатність, порушення з боку дихальних шляхів, астма

- паралітична непрохідність кишечника, гострий та хронічний панкреатит, підвищення рівня амілази в крові, гастроезофагеальна рефлюксна хвороба, порушення евакуаторної функції шлунка

- тромботична тромбоцитопенічна пурпура, гіпопротромбінемія

- токсичний епідермальний некроліз (синдром Лайєлла)

- Зниження рухливості тіла

- Підвищення м'язового тонусу

- спрага, втрата рівноваги (падіння), відчуття скутості у грудній клітці, виразка

- тромбоз печінкової артерії, облітеруючий ендофлебіт печінкових вен

- гострий респіраторний дистрес-синдром

- часткова кишкова непрохідність, псевдокісти підшлункової залози

- Порушення показників ехокардіограми, подовження інтервалу QT на електрокардіограмі, порушення ритму серця типу «пірует» (двонаправлена ​​веретеноподібна шлуночкова тахікардія)

- Збільшення маси жирової тканини

- печінкова недостатність, стеноз печінкових проток

- нефропатія, геморагічний цистит

- парціальна червоноклітинна аплазія, агранулоцитоз, гемолітична анемія

- розвиток як доброякісних, і злоякісних пухлин, у цьому

числа розвиток вірус Епштейн-Барра-асоційованих (ЕBV) лімфопролі

феративних захворювань та раку шкіри

- ризик розвитку локальних та генералізованих інфекційних захворювань (вірусних, бактеріальних, грибкових, протозойних)

- прогресуюча мультифокальна лейкоенцефалопатія, асоційована з JC-вірусом

Як і при застосуванні інших потенційних імуносупресивних препаратів, у пацієнтів, які отримували Програф, відмічено розвиток ЕВV лімфопроліферативних порушень. У хворих, яких перевели на терапію Прографом, це може бути спричинене надмірною імуносупресією до початку застосування цього препарату. Пацієнтам, яких перевели на терапію Прографом, заборонено супутнє застосування антилімфоцетарної терапії. У дітей віком до 2 років ЕВV-серонегативних відмічено підвищений ризик розвитку лімфопроліферативних захворювань (у цієї групи хворих до початку застосування Прографу необхідно серологічне визначення вірусу ЕВV-вірусу).

Протипоказання

- гіперчутливість до такролімусу або інших макролідів

- гіперчутливість до допоміжних компонентів препарату

Лікарські взаємодії

Такролімус, що знаходиться у системному кровотоку, метаболізується печінковим цитохромом CYP3A4. При пероральному прийомі такролімус також метаболізується в системі кишкового цитохрому CYP3A4.

Супутнє застосування лікарських або рослинних препаратів, що інгібують або індукують CYP3A4, може вплинути на метаболізм такролімусу і, таким чином, знизити або підвищити рівні такролімусу в крові.

Для підтримки адекватної та постійної експозиції такролімусу при одночасному призначенні з препаратами, здатними змінювати активність CYP3A4 або надавати інший вплив на фармакокінетику такролімусу, рекомендується контролювати концентрацію такролімусу в крові та, за необхідності, скоригувати дозу або відмінити препарат. Також слід контролювати інтервал QT (за допомогою електрокардіографії), ниркову функцію та можливі побічні ефекти.

Спільне застосування такролімусу з препаратами, які метаболізуються залежними шляхами CYP3A4, може вплинути на метаболізм цих ліків (наприклад, кортизон, тестостерон).

Слід врахувати можливі взаємодії з іншими ліками, які мають високу активність до білків крові (наприклад, НПBС, пероральні антикоагулянти або пероральні протидіабетичні препарати) у зв'язку з чим коригувати дозування на фоні контролю концентрацій Прографу в крові.

На підставі клінічного досвіду було встановлено, що концентрацію такролімусу в крові можуть суттєво підвищувати такі лікарські засоби:

- Протигрибкові засоби (кетоконазол, флуконазол, ітраконазол, вориконазол)

- макролідні антибіотики (еритроміцин)

- інгібітори ВІЛ протеаз (ритонавір, нелфінавір, саквінавір)

- інгібітори протеаз вірусу гепатиту С (наприклад, тілапревір, боцепревір)

При призначенні цих препаратів з такролімусом може знадобитися зниження доз такролімусу майже у всіх хворих.

Менш виражена лікарська взаємодія спостерігалася при одночасному застосуванні препаратів такролімусу з препаратами:

- ніфедипін, нікардипін, верапаміл, аміодарон, клотримазол, кларитроміцин, джозаміцин, даназол, етинілестрадіол, омепразол, дилтіазем, нефазодон та (китайські) рослинні засоби, що містять екстракти лимонника клиноподібнопилкового (Schisandra sphenanthera).

У дослідженнях in vitro було показано, що потенційними інгібіторами метаболізму такролімусу є наступні речовини: бромокриптин, кортизон, дапсон, ерготамін, гестоден, лідокаїн, мефенітоїн, міконазол, мідазолам, нілвадипін, норетистерон, хінідин, тамоксифен, (тріаценіон, тамоксифен).

Лансопразол та циклоспорин можуть потенційно інгібувати CYP3A4-опосередкований метаболізм такролімусу та підвищувати його концентрацію в крові.

Супутнє застосування такролімусу з препаратами, що мають нефротоксичні або нейротоксичні ефекти, може підвищити рівень токсичності (наприклад, аміноглікозиди, інгібітори гірази (ДНК-топоізомераза II роду), ванкоміцин, ко-тримоксазол, НПЗЗ, цикловір).

Так як лікування такролімусом може супроводжуватися розвитком гіперкаліємії, або може посилити раніше існуючу гіперкаліємію, слід уникати:

- надмірного застосування калію

- застосування калійзберігаючих діуретиків (наприклад, амілорид, тріамтерен, або спіронолактон).

На підставі клінічного досвіду було встановлено, що концентрацію такролімусу в крові можуть суттєво знизити такі препарати: рифампіцин, фенітоїн, звіробій (Hypericum perforatum). При одночасному призначенні цих препаратів з такролімусом може знадобитися збільшення доз препарату Програф майже у всіх хворих.

Клінічно значущі взаємодії спостерігалися із фенобарбіталом.

Кортикостероїди у дозах, що підтримують, зазвичай знижують концентрацію такролімусу в крові. Високі дози преднізолону або метилпреднізолону, які застосовуються для лікування гострого відторгнення, можуть збільшувати або зменшувати рівень такролімусу в крові.

Карбамазепін, метамізол та ізоніазид можуть знижувати концентрацію такролімусу в крові.

Спостерігалося посилення нефротоксичності після застосування разом із такролімусом:

- амфотерицину В, ібупрофену

Такролімус підвищує рівень фенітоїну у крові.

Показано, що період напіввиведення циклоспорину підвищувався при одночасному застосуванні з такролімусом. Крім того, можуть розвинутись синергетичні/адитивні ефекти. З цих причин

-комбіноване застосування циклоспорину та такролімусу при призначенні такролімусу пацієнтам, які раніше отримували циклоспорин.

Взаємодія з їжею

Зазначено, що грейпфрутовий сік збільшує рівень такролімусу в крові за рахунок інгібування активності CYP3A4.

Оскільки такролімус може знижувати кліренс гормональних контрацептивів, важливо бути обережним при виборі засобів контрацепції.

Дані про взаємодію такролімусу зі статинами обмежені.Клінічні спостереження дозволяють зробити висновок, що при одночасному прийомі з такролімусом фармакокінетика статинів не змінюється.

В ході застосування такролімусу, вакцини можуть мати меншу ефективність, і слід уникати введення живих атенуйованих вакцин.

Зв'язування з білками

Такролімус активно зв'язується з білками плазми. Слід враховувати можливу конкурентну взаємодію такролімусу з лікарськими засобами, що мають високу спорідненість до білків плазми (нестероїдні протизапальні засоби, пероральні антикоагулянти, пероральні протидіабетичні засоби).

Потенційні взаємодії

Наступні речовини можна розглядати як потенційні інгібітори метаболізму: бромкриптин, кортизон, дапсон, ерготамін, гестоден, лідокаїн, мефенітоїн, міконазол, мідазолам, нілвадипін, поретидрон, хінідин, тамоксифен, (тріацетил) олеан.

Карбамазепін, метамізол та ізоніазид індукують цитохром P-450 3A.

Інгбірування такролімусом метаболізму, опосередкованого системою цитохрому P-450 3A, інших речовин

У лужному середовищі такролімус нестабільний. Слід уникати спільного застосування відновленого концентрату для інфузій, 5 мг\мл Прографа, з іншими лікарськими засобами, які суттєво підлужують розчин (наприклад, ацикловір, ганцикловір).

Такролімус несумісний із полівінілхлоридом (ПВХ).

Пробірки, шприци та інше обладнання, що використовується при приготуванні суспензії з капсул Програф®, не повинні містити ПВХ.

Особливі вказівки

У початковому посттрансплантаційному періоді слід проводити регулярний моніторинг наступних параметрів: артеріальний тиск, ЕКГ, неврологічний та офтальмологічний статус, рівень глюкози в крові натще, концентрацію електролітів (особливо калію), показники печінкової та ниркової функції, параметри крові, показники коагуляції крові.

У практиці спостерігалися помилки у застосуванні лікарських засобів такролімусу, що включали необґрунтований, ненавмисний або безконтрольний переведення пацієнтів з однієї лікарської форми такролімусу (стандартної або пролонгованої) на іншу. гіпо-або гіперімуносупресії, що виникла в результаті клінічно значних відмінностей в експозиції такролімусу Пацієнта слід вести на одній з лікарських форм такролімусу з відповідним режимом дозування;

При одночасному призначенні з такролімусом інших препаратів, особливо сильних інгібіторів CYP3A4 (наприклад, тілапревір, боцепревір, ритонавір, кетоконазол, вориконазол, ітраконазол, телітроміцин або кларитроміцин) або індукторами ізоферменту CYP3A4 (наприклад, такролімус має моніторуватися з метою своєчасної корекції дози.

У зв'язку з небезпекою взаємодій, що призводять до зниження концентрації такролімусу в крові та зменшення його клінічного ефекту, у період застосування Прографу не слід використовувати рослинні препарати, що містять звіробій (Hypericum perforatum), інші рослинні препарати.

Під час епізодів діареї рекомендується здійснення додаткового контролю рівнів такролімусу в крові, оскільки в період діареї концентрація такролімусу в крові може значно змінюватися.

Такролімус не слід застосовувати у поєднанні з циклоспорином; крім того, такролімус слід з обережністю вводити пацієнтам, які раніше отримували циклоспорин.

У поодиноких випадках відзначався розвиток гіпертрофії шлуночків або міжшлуночкової перегородки, про яку повідомлялося як про кардіоміопатію. Більшість цих випадків були оборотними і виникали переважно у дітей, у яких мінімальна концентрація такролімусу в крові була набагато вищою за рекомендований максимальний рівень даного препарату. Інші виявлені фактори, що підвищують ризик виникнення даних клінічних змін, включали наявність ранньо діагностованого захворювання серця, застосування кортикостероїдів, гіпертензії, порушення функції печінки та нирок, інфекції, гіпергідратації та набряки. У зв'язку з цим, пацієнти групи високого ризику (особливо діти молодшого віку та пацієнти, які отримують значну імуносупресорну терапію) потребують здійснення динамічного контролю перед трансплантацією та після неї (наприклад, проведення вихідного обстеження, а також обстеження на етапах 3 місяців та 9-12 місяців) з використанням таких процедур як ехокардіографія або ЕКГ.У разі розвитку відхилень від норми має бути розглянуто питання про зниження дози Прографу або перехід на використання іншого імуносупресорного препарату. Такролімус може викликати подовження інтервалу QT та порушення ритму серця типу «пірует» (двонаправлена ​​веретеноподібна шлуночкова тахікардія). Необхідно бути обережними при лікуванні пацієнтів з передбачуваним або діагностованим вродженим або набутим синдромом подовженого інтервалу QT, а також хворих, які отримують препарати, що подовжують інтервал QT, викликають електролітні порушення або збільшують концентрації (експозицію) такролімусу в крові.

Слід також приділяти увагу хворим з факторами ризику подовження інтервалу QT, включаючи хворих з епізодами подовження інтервалу QT в індивідуальному або сімейному анамнезі, серцевою застійною недостатністю, брадиаритміями та електролітними порушеннями.

Проведення шлунково-кишкового тракту відзначалося у хворих, які лікувалися такролімусом. Оскільки прорив шлунково-кишкового тракту є значущою з медичної точки зору подією, яка може призвести до серйозного або життєпогрозливого стану, після виникнення ознак або симптомів прориву необхідно негайно розпочати лікувальні заходи.

Є повідомлення про те, що у пацієнтів, які отримують лікування Прографом, розвиваються лімопроліферативні розлади, пов'язані з вірусом Енштейна-Барр (EBV). При одночасному застосуванні такролімусу з антилімфоцитарними антитілами (наприклад, даклізумаб, базиліксимаб) ризик лімопроліферативних розладів підвищується. Пацієнти, які перейшли на лікування Прографом®, не повинні отримувати супутню антилімфоцитарну терапію.Повідомлялося, що діти віком до 2 років з негативним результатом тесту на капсидний антиген EBV (EBV-VCA) мають підвищений ризик розвитку лімфопроліферативних розладів. У зв'язку з цим перед початком лікування пацієнтів цієї групи Прографом® необхідно виконувати серологічний тест на EBV-VCA. У період лікування рекомендується здійснювати ретельний контроль з використанням ПЛР на EBV. Позитивний результат тесту EBV-VCA може зберігатися місяцями і сам не свідчить про наявність лімфопроліферативного захворювання або лімфоми.

Є повідомлення про розвиток синдрому оборотної задньої енцефалопатії (СООЗ; PRES) у пацієнтів, які отримують лікування такролімусом. У разі появи симптомів СООЗ (наприклад, головного болю, зміни психічного стану, епілептичних нападів та порушень зору) у пацієнта, який отримує лікування такролімусом, має бути проведене радіологічне дослідження (наприклад, МРТ). У разі виявлення СООЗ рекомендується забезпечення адекватного контролю артеріального тиску та негайне переривання системного введення такролімусу. Після вживання адекватних заходів більшість пацієнтів повністю одужують.

Пацієнти, які отримують лікування імунодепресантами, у тому числі Прографом®, схильні до підвищеного ризику інфекцій, що викликаються умовно-патогенними мікроорганізмами (бактеріальними, грибковими, вірусними та протозойними). До цих захворювань відносяться нефропатія, пов'язана з вірусом ВК, та прогресуюча багатоосередкова лейкоенцефалопатія (ПМЛ; РМL), пов'язана з вірусом JC.Ці інфекції часто пов'язані з високим загальним імуносупресивним навантаженням і можуть призводити до серйозних наслідків та смертельного результату; лікарі повинні розглядати питання про можливий розвиток даних інфекцій у пацієнтів, які демонструють погіршення функцій нирок або наявність неврологічних симптомів.

Були зареєстровані випадки парціальної червоноклітинної аплазії кісткового мозку (ПККА) у пацієнтів, які отримували такролімус. У всіх пацієнтів були відзначені фактори ризику ПККА, такі як наявність парвовірусу В19 інфекції, захворювання або проведення супутньої терапії, пов'язані з можливістю розвитку ППКА.

Як і при використанні інших імуносупресивних агентів, у зв'язку з ризиком розвитку злоякісних пухлин шкіри необхідно обмежувати вплив на пацієнтів сонячного та ультрафіолетового світла за рахунок носіння захисного одягу та використання сонцезахисних кремів із високим фактором захисту. Як і при використанні інших потужних імуносупресорних сполук ризик розвитку вторинного раку не відомий.

Оскільки капсули Програф містять лактозу, з особливою обережністю їх слід застосовувати у пацієнтів з спадковими порушеннями, що рідко зустрічаються, - непереносимістю галактози, недостатністю лактази Лаппа або мальабсорбцією глюкози/галактози.

Вагітність та лактація

Оскільки такролімус може впливати на метаболізм стероїдних контрацептивів, особливу увагу слід приділити рішенню щодо заходів щодо захисту від вагітності.

Так як безпека застосування Прографа у вагітних жінок не встановлена ​​достатньою мірою, не слід призначати цей препарат вагітним жінкам за винятком випадків, коли отримана користь від лікування виправдовує потенційний ризик для плода.

Результати досліджень за участю людей показують, що препарат може проникати через плаценту. Окремі дані про застосування такролімусу у трансплантованих хворих свідчать про відсутність вищого ризику негативного впливу препарату на перебіг та результати вагітності порівняно з іншими імунодепресантами. Є повідомлення про спонтанні аборти. Інші епідеміологічні дані щодо цього питання відсутні. Так як безпека застосування такролімусу у вагітних жінок не встановлена ​​достатньою мірою, препарат приймають у період вагітності тільки у разі відсутності більш безпечної альтернативи і тільки в тих випадках, коли отримана користь від лікування виправдовує потенційний ризик для плода. З метою виявлення потенційних небажаних реакцій такролімусу рекомендується контролювати стан новонароджених, матері яких під час вагітності приймали такролімус (зокрема звернути увагу на ниркову функцію). Є повідомлення про передчасні (< 37 тижнів) пологи (66 з 123 (53,7%) новонароджених, більшість новонароджених мали нормальну для їх гестаційного віку масу тіла), а також випадки гіперкаліємії, що спонтанно вирішилася, у новонароджених (8 зі 111 (7,2) %) новонароджених).

У щурів і кроликів такролімус мав ембріотоксичну та фетотоксичну дію в дозах, які були дуже токсичні для материнського організму. При використанні токсичних доз такролімусу у самок щурів спостерігалося порушення репродуктивної функції, включаючи пологи, а у потомства зниження ваги при народженні, зниження життєздатності та затримка росту.

У дослідженнях на людині було показано, що такролімус екскретується до грудного молока.У зв'язку з неможливістю виключення несприятливих впливів на новонародженого, жінкам, які приймають Програф®, слід утриматися від годування груддю.

Особливості впливу лікарського препарату на здатність керувати автомобілем та керувати механізмами

Такролімус може спричинити візуальні та неврологічні порушення. Дані пацієнти не повинні керувати автомобілем або працювати з механізмами. Ця дія може посилюватися при одночасному прийомі Прографа з алкоголем.

Передозування

Симптоми: тремор, головний біль, нудота, блювання, інфекції, кропив'янка, летаргія, збільшення рівня азоту сечовини крові та підвищення сироваткової концентрації креатиніну та підвищення аланінамінотрансферази.

Специфічний антидот до Прографа відсутня. Якщо розвинулося передозування необхідно вжити заходів усунення і проводити симптоматичне лікування.

У зв'язку з високою молекулярною вагою, поганою розчинністю у воді та зв'язуванням з еритроцитами та білками плазми значною мірою очікується, що при передозуванні такролімусу діаліз не буде ефективним. В окремих хворих з дуже високими рівнями препарату в плазмі гемофільтрація і діафільтрація виявилися ефективними, знижуючи токсичні концентрації ліків.

Форма випуску та упаковка

Капсули 0,5 мг, 1 мг, 5 мг

По 10 капсул у контурне коміркове пакування з плівки повінілхлоридної та фольги алюмінієвої.

По 5 контурних упаковок разом із пакетиком, що містить 1 г силікагелю, поміщають у запаяний алюмінієвий пакет.

По 1 пакетику разом з інструкцією з медичного застосування державною та російською мовами поміщають у картонну пачку.

Умови зберігання

Зберігати у сухому місці, при температурі не вище 25 0С, в оригінальній упаковці.

Після розкриття запаяного алюмінієвого пакета капсули зберігати при температурі не вище 25 0С протягом 1 року

Зберігати у недоступному для дітей місці!

Термін зберігання

Не застосовувати препарат після закінчення терміну зберігання, вказаного на упаковці!

Умови відпустки з аптек

Виробник

«Астелас Ірланд. До. Лтд», Ірландія

Кіллорглін, округ Керрі, Ірландія

Власник реєстраційного посвідчення

«Астелас Фарма Юроп Б.В.», Нідерланди

Адреса організації, яка приймає на території Республіки Казахстан претензії від споживачів щодо якості продукції

Представництво Компанії «Астелас Фарма Юроп Б.В.» у РК

050059, р. Алмати, ін. Аль-Фарабі 15, ПФЦ "Нурли Тау",

Тел./Факс: +7 (727) 311 – 19 – 90

Прикріплені файли