СТАНДАРТНІСТЬ ВХІДНОЇ СИРОВИНИ

СТАНДАРТНІСТЬ ВХІДНОЇ СИРОВИНИ. Стандартність — відповідність чого-небудь вимогам, загальним принципам або характеристикам до стандарту; вихідна сировина (англ. Starting material), відповідно до GMP ВООЗ i GMP ЄС — будь-яка речовина певної якості, що використовується у виробництві ЛП, за винятком пакувальних матеріалів. Згідно з ICH поняття «вхідна сировина» визначається як сировина, проміжний продукт, лікарська субстанція, які використовуються на будь-якому етапі виробництва ЛП. Відповідно до МВ 64У-1-97 «Виробництво лікарських засобів. Належні правила і контроль якості» вихідна сировина — речовини, що входять до складу ЛП або призначені для обробки, їх продукти входять до складу ЛП.

Директиви FDA висувають такі вимоги до вхідної сировини: мати назву, хімічну структуру, хімічні та фізичні характеристики та властивості, зазначені домішки, що добре описані у літературних джерелах; бути отриманими загальновідомими методами; бути вагомим фрагментом структури ЛП; мати доступну собівартість.

Директиви всіх країн висувають вимоги до С.в.с., які ґрунтуються на контролі до процесу виробництва, аналітичному контролі готового продукту та контролі розповсюдження. Поняття С.в.с. складається з усіх регламентованих вимог якості для фармацевтичної продукції, яка досягається за допомогою контролю виробництва та розповсюдження ЛП згідно з положенням GMP та GDP. Таким чином, С.в.с. — це відповідність загальноприйнятим вимогам якості та гарантія її безпеки при подальшому використанні.

У законодавстві України термін «вхідна сировина» відсутній. У наказі МОЗ України від 15.12.2004 р. № 626 «Про затвердження правил виробництва (виготовлення) лікарських засобів в умовах аптеки» зустрічається поняття діючої речовини (субстанції) та допоміжної речовини, які фактично і є вхідною сировиною для виробництва ЛП. Вхідна сировина при надходженні до аптеки повинна супроводжуватися сертифікатом аналізу виробника та висновком щодо її якості, виданим атестованою та/або акредитованою лабораторією.

В аптеках для виготовлення ліків використовують тільки стандартну ЛРС, що відповідає стандарту, або сировину з більш високим вмістом діючих речовин. ЛРС, яка містить діючих речовин менше, ніж указано в стандарті, визнається непридатною для використання.

У разі підвищеного вмісту діючих речовин необхідно провести розрахунок нестандартної сировини за формулою:

де Х — кількість сировини з підвищеним вмістом діючих речовин, в г; А — прописана кількість ЛРС у рецепті, в г; Б — фактична кількість діючих речовин у сировині, виражена у процентах або ОД в 1,0 г; В — стандартний вміст діючих речовин у тих же одиницях.

Кількісний вміст алкалоїдів у ЛРС виражається у процентах (%). Напр., трава термопсису вважається стандартною, якщо вміст алкалоїдів становить 1,5%. Стандартність ЛРС, що містить серцеві глікозиди, виражається у біологічних одиницях дії. Так, трава горицвіту вважається стандартною з вмістом 50–66 ОД, листя наперстянки — 50–60 ОД (ОД стандартної сировини, що містить серцеві глікозиди, відповідає дозі, яка спричиняє протягом години остаточну систолічну зупинку серця в нормальної жаби-самця масою 30,0 г).

Півненко Г.П. Аптечна технологія ліків. — К., 1962; Производство лекарственных средств. Надлежащие правила и контроль качества (МВ 64У-1-97). — К., 1997; Наказ МОЗ України «Про затвердження правил виробництва (виготовлення) лікарських засобів в умовах аптеки» від 15.12.2004 р. № 626 // Юридичні аспекти фармації. — 2004. — Т. 2; The IPEC-Americas® Significant Change Guide for Bulk Pharmaceutical Excipients (Second Revision, March 2009); EU Guidelines to Good Manufacturing Practice, Medicinal Products for Human and Veterinary Use, Part II, Basic Requirements for Active Substances used as Starting Materials (Brussels, Belgium, Oct. 2005); ICH Q8 Pharmaceutical Development (Geneva, Switzerland, May 2006); ICH Q9 Quality Risk Management (Geneva, Switzerland, June, 2006); FDA, Guidance for Industry: BACPAC I: Intermediates in Drug Substance Synthesis; Bulk Actives Postapproval Changes: Chemistry, Manufacturing, and Controls Documentation, Feb. 2001, withdrawn, Fed. Regist. Notice June 1, 2006.

Інші статті автора

Загальна частина
Стандартизація лікарської рослинної сировини

Лікарська рослинна сировина — це продукція міжгалузевого призначення і широкого застосування. Відповідно до Декрету Кабінету Міністрів України «Про стандартизацію і сертифікацію», вона підлягає обов’язковій стандартизації і сертифікації. В Україні створена і набуває розвитку національна система гарантування якості лікарських засобів, до яких належить і лікарська рослинна сировина.

Правові відносини, що пов’язані із створенням, реєстрацією, виробництвом, контролем якості і реалізацією лікарських засобів, у тому числі лікарської рослинної сировини і продуктів її переробки, регулює Закон України «Про лікарські засоби», введений в дію Постановою Верховної Ради України від 4 квітня 1996 р.

Відповідно до Закону керівництво у сфері створення, виробництва, контролю якості, реалізації лікарських засобів здійснює Міністерство охорони здоров’я України (МОЗ України). У 1998 р. були прийняті деякі передбачені Законом документи, а саме: «Порядок державної реєстрації (перереєстрації) лікарських засобів і розмірів збору за державну реєстрацію (перереєстрацію) лікарських засобів» (постанова № 569 від 27.04.98 р.), «Положення про Державну інспекцію з контролю якості лікарських засобів Міністерства охорони здоров’я України» (постанова № 179 від 16.02.98 р.), порядок проведення доклінічних випробувань (наказ № 259 від 16.08.96 р.) тощо. Затверджений порядок створення і введення у виробництво лікарських засобів (наказ № 87 від 04.09.96 р.).

На МОЗ України та його департаменти покладено обов’язок забезпечення державного контролю за дотриманням законодавства щодо виробництва, експорту, імпорту, оптової та роздрібної торгівлі, зокрема ЛРС. та проведення державної політики у цій сфері; проведення сертифікації лікарської рослинної сировини і препаратів на її основі, видачу ліцензій на оптову і роздрібну реалізацію товарів цієї групи; організацію і розробку проектів державних програм з контролю за ринком лікарських засобів, у тому числі лікарської сировини, препаратів рослинного походження, біологічно активних харчових добавок, косметичних засобів тощо.

Спеціальним органом державного контролю за якістю лікарських засобів є державна інспекція, їй підпорядковані державні інспекції з контролю за якістю лікарських засобів в Автономній Республіці Крим, областях, містах Києві і Севастополі. Вони проводять регулярні перевірки лікарських препаратів і лікарської рослинної сировини, що реалізуються в Україні, а також попередній контроль на відповідність вимогам стандарту перших п’яти дослідних промислових серій лікарської рослинної сировини або фітопрепаратів, виробництво і переробку яких опановує підприємство-виробник.

Уповноваженими державними органами МОЗ України, які вирішують питання, пов’язані з реєстрацією нової лікарської рослинної сировини і фітопрепаратів, є;

Державний науково-експертний центр лікарських засобів МОЗ України — організація, яка проводить експертизу матеріалів доклінічного й клінічного дослідження препаратів з лікарської рослинної сировини;

Фармакопейний комітет — науково-експертний орган, який проводить експертизу і затверджує нормативну аналітичну документацію (тимчасові фармакопейні статті та фармакопейні статті) на лікарську рослинну сировину, готові лікарські засоби, лікарські і допоміжні субстанції. Затвердження і перегляд АНД Фармакопейний комітет здійснює тільки за умов відповідності її нормативній технологічній документації (технологічним регламентам виробництва).

Фармакопейний комітет робить висновок про державну реєстрацію лікарської рослинної сировини і препаратів рослинного походження; бере участь в атестації виробництва лікарських форм і лабораторій з контролю їх якості; розробляє Державну фармакопею України і галузеві нормативні документи, що регламентують вимоги до якості лікарських засобів.

МОЗ України поступово приводить вимоги законодавства щодо контролю за якістю і безпекою лікарських засобів у відповідність до законодавства Європейського Союзу. Тепер Україна має статус спостерігача в Європейській фармакопеї і згодом зможе претендувати на отримання статусу її повноправного члена.

Таким чином, в Україні створені і розвиваються три ланки системи забезпечення і гарантування якості лікарської рослинної сировини:

система реєстрації та ліцензування, встановлена на національному рівні законами та підзаконними актами;

система контролю якості — лікарська рослинна сировина перед реалізацією обов'язково проходить випробування на відповідність вимогам ТФС і (або) ФС у відділах технічного контролю (ВТК) підприємств: крім того, в Україні діють лабораторії з контролю за якістю лікарських засобів, які проводять незалежний аналіз готової продукції;

введення на підприємствах фармацевтичної промисловості України принципів і правил належної виробничої практики (GKIP — Good manufacturing practice).

Україна дотримується правил GMP, які відповідають вимогам ВООЗ і країн ЄЄ. Першим кроком до забезпечення європейського рівня якості всієї продукції підприємств фармацевтичної галузі було затвердження Методичних вказівок МВ 64У-1—97 «Виробництво лікарських засобів. Належні правила та контроль якості». З 01.01.2002 р. правила GMP будуть в Україні обов’язковими. Впровадження принципів GMP викличе підвищення відповідальності виробників за якість своєї продукції, що обумовлено самодисципліною, а не тільки інспектуванням органів державного нагляду.

Постановою Кабінету Міністрів України № 244 від 19.03.97 р. затверджено план заходів щодо поетапного впровадження в Україні вимог директив Європейського Союзу, санітарних, екологічних, ветеринарних, фітосанітарних норм, міжнародних та європейських стандартів. Протягом 1998-2000 рр. реалізуються галузеві програми впровадження в Україні стандартів для конкурентоспроможної продукції, гармонізованих з міжнародними і європейськими стандартами. Відповідальними виконавцями цих програм в галузі фармацевтичної промисловості є МОЗ України і Державний комітет стандартизації, метрології та сертифікації України.

Аналітична нормативна документація

Нормативний документ на лікарську рослинну сировину, згідно з ДСт У 1.0 — 93 «Державна система стандартизації України» — це документ, що встановлює правила, загальні принципи або характеристики, які стосуються різних видів діяльності або їх результатів. Стандарт — це нормативний документ, в якому встановлені для загального і багаторазового використання правила, вимоги, загальні принципи або характеристики для досягнення оптимального ступеня упорядкування в певній області.

Аналітичними нормативними документами, які регламентують якість ЛРС фармацевтичних підприємств, є тимчасова фармакопейна стаття або фармакопейна стаття. На підприємствах іншого профілю (харчової, парфумерно-косметичної промисловості тощо), які використовують лікарську рослинну сировину, нормативними документами будуть державні стандарти України або технічні умови України.

Фармакопейна стаття України (ФС У) — аналітичний нормативний документ, який встановлює вимоги до лікарських засобів, у тому числі до лікарської рослинної сировини, її упаковки, умов і термінів зберігання, методів контролю якості.

Тимчасова фармакопейна стаття України (ТФС У) — це фармакопейна стаття, строк дії якої обмежений 1-3 роками. Затверджується на перші промислові серії нових видів ЛРС і фітопрепаратів, що рекомендовані до медичного застосування або використання в фармацевтичній промисловості.

Державні стандарти України (ДСт У) реєструються Держстандартом на багатотонажну продукцію і рослинну сировину, що використовується в багатьох галузях народного господарства.

Технічні умови України (ТУ У) — нормативний документ, який встановлює вимоги до конкретної продукції (у даному випадку ЛРС) і регулює відносини між постачальником (виробником) і споживачем продукції.

Галузеві стандарти України (ГСт У) — це стандарти, в яких викладені додаткові технічні умови для виготовлення і постачання у даному випадку лікарського засобу або лікарської рослинної сировини (науково-технічні терміни, позначення, загальнотехнічна документація, технологічні норми тощо), наприклад ГСт У 64-195. «Сировина лікарська рослинна. Порядок встановлення терміну придатності».

У залежності від того, яка організація з стандартизації (міжнародна, регіональна чи національна) приймає стандарти, вони відповідно поділяються на міжнародні, регіональні, національні. Крім того, існують міждержавні стандарти (ГОСТ), які прийняті державами, що приєдналися до Положення щодо проведення узгодженої політики в галузі стандартизації, метрології та сертифікації. ГОСТи використовуються цими державами безпосередньо.

Державний стандарт України для іншої сторони (будь-якої держави світу) є національним стандартом.

Після проголошення незалежності України виникла необхідність розбудови національної системи стандартизації лікарських засобів. Важливішим завданням Фармакопейного комітету (ФК) МОЗ України, який діє на базі ДНЦЛЗ з 19 березня 1992 р., є розробка Національної фармакопеї (НФ). У складі ФК створено відділ «Державна фармакопея України», який здійснює гармонізацію вимог НФ України з Європейською, Американською фармакопеями, а також з фармакопеями країн СНД, перш за все Росії.

НФ України, яка створюється, буде містити два види статей: загальні та окремі. До загальних належать статті, які:

регламентують загальні положення та визначають термінологію, скорочення тощо;

присвячені загальним питанням фармакопейного аналізу, таким як: «Хімічні стандартні зразки», «Валідація аналітичної методики», «Статистика» тощо;

описують і встановлюють загальні вимоги до лікарських форм і субстанцій, наприклад «Настої та відвари», «Збори», «Корені», «Листки» тощо;

описують і регламентують деякі методологічні і метрологічні вимоги до методів контролю якості лікарських засобів («Хроматографія», «Спектрофотометрія», «Токсичність», «Однорідність дозування» тощо). Загальні статті мають жорсткий нормативний характер, тому їх слід сприймати як керівництво до дії при розробці та оцінці будь-яких методів контролю якості лікарської сировини.

До окремих статей належать статті, що описують вимоги до конкретних видів лікарської рослинної сировини і лікарських препаратів. Зважаючи на більшу невизначеність хімічного складу ЛРС, окремі статті носять інформаційно-нормативний характер.

Усі категорії АНД на лікарську рослинну сировину (ФС, ТФС, ДСт У, ТУ У) уніфіковані, тобто мають однакову будову, зміст і викладення матеріалу згідно із ГОСТом 42У-1-92. «Порядок розробки, узгодження та затвердження нормативно-технічної документації на лікарські засоби та лікарську рослинну сировину».

Окремі ФС і ТФС на збори і лікарську рослинну сировину містять такі розділи:

склад (для збору), латинську, українську та російську назви лікарської рослини (рослин) і родини;

зовнішні ознаки; мікроскопія; якісні реакції;

розпадання (для продукції у брикетах та різано-пресованої);

відхилення від маси (для продукції в брикетах та різано-пресованої);

числові показники: вміст фармакологічно активних компонентів або біологічну активність;

вологість; золу загальну; золу, нерозчинну у 10 % розчині хлористоводневої кислоти;

подрібненість; частини сировини, що змінили колір;

інші частини рослини, що не підлягають заготівлі; органічні домішки; мінеральні домішки;

упаковка; маркірування; транспортування; зберігання: термін придатності; основна фармакологічна дія.

Вміст БАР вказує нижні припустимі межі (у процентах), а для всіх інших показників норматив обмежує верхні межі норми.

Номер документа складається з категорії АНД, коду МОЗ України, порядкового номера статті, коду організації, що розробила документ, і року затвердження. Наприклад,