Трулісіті

Трулісіті складається з активного компонента – дулаглутіда 0,75 мг/0,5 мл або 1,5 мг/0,5 мл. Допоміжні компоненти: лимонна кислота, манітол, рослинний полісорбат 80, цитрату натрію дигідрат, вода для ін'єкцій.

Форма випуску

Форми випуску Трулісіті:

• розчин для підшкірного введення 0,75 мг/0,5 мл №4 - шприц 0,5 мл (4) - шприц-ручка - пачка картонна;
• розчин для підшкірного введення 1,5 мг/0,5 мл №4 - шприц 0,5 мл (4) - шприц-ручка - пачка картонна.

Трулісіті є прозорим безбарвним розчином, призначеним для підшкірного введення. Рідина знаходиться у попередньо заповненому шприці-ручці.

Фармакологічна дія

Фармакологічний ефект препарату Трулісіті обумовлений здатністю активного компонента дулаглутиду надавати такі терапевтичні ефекти:

• відновлювати нормальний рівень цукру (глюкози) у крові дорослих людей, в анамнезі яких є цукровий діабет 2 типу;
• знижувати ризик розвитку дисфункції серцево-судинної системи.

Цукровий діабет є патологічною дисфункцією, метаболічним розладом, який супроводжується порушенням синтезу достатньої кількості інсуліну. При цьому інсулін, який синтезується організмом, недостатньо ефективний. Це призводить до накопичення надлишкової кількості глюкози.

При використанні Трулісіті кількісний вміст глюкози натще значно знижується порівняно з вихідними параметрами. Ефективність ліків, його вплив на кількісний вміст глюкози в крові спостерігається через 14 днів від початку застосування ліків.

Активний компонент значно знижує середню постпрандіальну глікемію порівняно з вихідними параметрами.

Клінічні дослідження підтверджують, що на тлі застосування Трулісіті покращується функція бета-клітин у підшлунковій залозі.

Фармакодинаміка та фармакокінетика

Серед пацієнтів із цукровим діабетом II типу після першого використання спостерігається покращення контролю за глікемією завдяки стійкому зниженню цукру в плазмі крові на голодний шлунок, до основного прийому їжі, а також після завершення трапези. Ефект зберігається протягом 7 днів, доки не буде введено нове дозування ліки.

Фармакодинамічні дослідження показують, що серед людей з цукровим діабетом II типу відновлюється перша фаза синтезу інсуліну до значень, які спостерігаються у здорових людей, які приймали плацебо. Також покращується друга фаза вироблення інсуліну при внутрішньовенному введенні цукру. збільшення максимальних показників інсуліну, що виробляється бета-клітинами у підшлунковій залозі. Спостерігається покращення функцій бета-клітин серед пацієнтів з цукровим діабетом II типу, якщо порівнювати з плацебо.

Фармакокінетичні параметри відповідають фармакодинамічним. Це дозволяє користуватися ліками 1 раз на 7 днів.

Після підшкірного введення у пацієнтів з цукровим діабетом II типу спостерігається досягнення максимальної концентрації діючої речовини через 2 доби.

Рівноважні концентрації в крові спостерігаються через 15-30 днів після застосування ліків раз на 7 днів. Кількісний вміст при підшкірному введенні одноразових доз активної речовини у живіт, стегна, плечі є порівнянними. Середні показники абсолютної біодоступності у різних дозах становлять 45%/66%.

При підшкірному введенні активного компонента обсяг розподілу становить від 19 до 17 л залежно від дозування.

Спостерігається розщеплення активного компонента до стану амінокислот завдяки катаболізму білків.

Період напіввиведення становить до 5 днів, залежно від дози активного компонента, що використовується.

Інформація для спеціальних груп пацієнтів:

Рандомізовані контрольовані дослідження підтверджують, що активний компонент є безпечним та ефективним. Досліджено понад 5000 пацієнтів, в анамнезі яких був цукровий діабет. Згідно з отриманими результатами, активний компонент дозволяє покращити контроль за глікемією. Щоб отримати такі дані, досліджували параметр глікованого гемоглобіну.

Параметри клінічної ефективності та безпеки Трулісіті як монозасоби клінічно вивчені. Тривалість дослідження становила понад 50 тижнів. Якщо порівнювати Трулісіті та Метформін, то перший препарат продемонстрував велику ефективність при використанні одноразово, раз на сім днів. Спостерігалося зниження концентрації глікованого гемоглобіну. Більшості вдалося досягти цільових параметрів глікованого гемоглобіну нижче 6,6-7,1% на фоні використання Трулісіті раз на 7 днів порівняно з Метформіном.

Тяжка гіпоглікемія на фоні застосування Трулісіті відзначена не була.

Показання до застосування

Трулісіті використовують для терапії пацієнтів, в анамнезі яких є цукровий діабет ІІ типу:

• як монозасоби для терапії ендокринного порушення, незалежно від застосування інших медикаментів. Застосовується для терапії пацієнтів, які не стежать за рівнем цукру в крові, не дотримуються дієти, не віддають перевагу помірній фізичній активності, не можуть користуватися іншими медикаментами для терапії цукрового діабету, включаючи метформін;
• у комплексній терапії цукрового діабету на фоні застосування інших медикаментів для терапії даного порушення або при їх неефективності;
• щоб знизити ймовірність розвитку небезпечних ускладнень з боку серцево-судинної системи, аж до летального результату, зумовленого серцево-судинними патологіями, а також інфаркту міокарда та інсульту без летального результату серед людей, в анамнезі яких є цукровий діабет ІІ типу та у яких діагностовані серцеві хвороби , і навіть численні чинники ризику розвитку серцевих патологій.

На тлі терапії рекомендовано дотримуватися рекомендацій щодо харчування та помірної фізичної активності, які надає лікар.

За відсутності поліпшень, а також при посиленні самопочуття рекомендовано консультацію з лікарем.

Протипоказання

Трулісіті протипоказаний при:

• реакціях гіперчутливості до активних або допоміжних речовин лікарського засобу:
• терапії пацієнтів з цукровим діабетом І типу: за відсутності здатності організму до вироблення інсуліну;
• діабетичний кетоацидоз: ускладнення, при якому спостерігається порушення здатності організму до розщеплення цукрів внаслідок дефіциту інсуліну;
• стрімкому зниженні ваги, нудоті, блювоті, солодкому запаху з рота, металевому присмаку в роті, зміні запаху виділень (сеча, піт);
• термінальної стадії ниркової недостатності;
• хронічної серцевої недостатності (3-4 функціональні класи);
• вагітності;
• грудному вигодовуванні;
• тяжких порушеннях функціонування ШКТ: тяжкому парезі;
• гострий панкреатит;
• рак щитовидної залози: в анамнезі, у тому числі, сімейному;
• синдром множинних ендокринних неоплазій.

Препаратом також не користуються при терапії пацієнтів молодше 18-річного віку, оскільки відсутні дані щодо того, наскільки активна речовина в даному випадку є ефективною та безпечною.

Перед початком використання ліків необхідно проконсультуватися з лікарем.

Особливої ​​обережності потребує терапія наступних груп пацієнтів:

• які користуються пероральними контрацептивними ліками, які мають швидко всмоктуватись у шлунково-кишковому тракті;
• людей із хронічною серцевою недостатністю (1-2 функціональний клас).

Трулісіті - це інсулін і не є його замінником. Надходила інформація про те, що розвивався діабетичний кетоацидоз серед пацієнтів з інсулінозалежністю після того, як препарат різко скасовували та значно знижували дозування інсуліну.

Побічні ефекти

Початок терапії лікарським засобом може супроводжуватися втратою рідини, зневодненням, нудотою, блюванням, діареєю, нирковою дисфункцією, больовими відчуттями в черевній ділянці. Описані реакції - тимчасові, схильні проходити самостійно. Найбільша інтенсивність проявляється на початку лікування.

Щоб запобігти зневодненню, необхідно збільшувати кількість споживаної рідини.При виникненні питань необхідно проконсультуватися з лікарем.

Застосування цих ліків може супроводжуватися гострою нирковою недостатністю або погіршенням перебігу цього порушення. У деяких випадках описані ускладнення спостерігалися навіть у тих категорій пацієнтів, в анамнезі яких не було патологічних змін із боку сечовидільної системи. Препаратом не користуються пацієнти, яким рекомендовано діаліз.

За наявності в анамнезі панкреатиту або при підозрі на цю хворобу необхідно проінформувати про це лікаря. Може знадобитися заміна ліків.

При спільному використанні з сульфонілсечовиною або інсуліном можлива гіпоглікемія. Може знадобитися корекція дозувань описаних медикаментів, щоб запобігти гіпоглікемії.

Застосування Трулісіті загрожує медулярним раком, що вражає щитовидну залозу, а також симптомами, які вказують на пухлину в щитовидній залозі: збільшений обсяг органу, формування вузлуватих утворень на шиї, розвиток задишки, хрипоти. Необхідно проінформувати лікаря при розвитку описаної клінічної картини, а також будь-яких погіршення загального самопочуття.

Також повідомлялося про серйозні побічні ефекти, що виникають у поодиноких випадках:

• тяжких алергічних проявах: анафілактичних реакціях, ангіоневротичному набряку;
• симптоми, що вимагають негайної консультації з лікарем: висипання, свербіж, кропив'янка, порушення дихання, стрімкий набряк, що вражає шию, обличчя, рот, горло;
• гострому панкреатиті - запальному процесі, що вражає підшлункову залозу, який загрожує інтенсивним болем, що не проходить в області спини і шлунка.

Термінової консультації лікаря також потребує розвитку кишкової непрохідності, важких, тривалих запорів, які ускладнені відчуттям хворобливості у сфері шлунково-кишкового тракту, здуттям, блюванням.

Розвиток гіпоглікемії (різке зниження рівня цукру в крові) фіксують у пацієнтів при сумісному застосуванні Трулісіті з медикаментами на основі метформіну, інсуліну, сульфонілсечовини. При спільній терапії з сульфонілсечовиною/інсуліном потрібна корекція дозування даних медикаментів у процесі терапії Трулісіті. При цьому гіпоглікемія проявляється у вигляді головного болю, сонливості, слабкості, запаморочення, почуття голоду, сплутаності свідомості, прискореного серцебиття, підвищеного потовиділення, дратівливості. Необхідно проконсультуватися з лікарем, який проінформує про методи корекції низького цукру в організмі.

У деяких випадках гіпоглікемію фіксують при використанні Трулісіті як засіб для монолікування, або в комбінованій терапії на тлі спільного використання метформіну/піоглітазону, а також інгібіторів натрійзалежних переносників глюкози + метформін, або без цих ліків. Цей стан супроводжується:

• зниженням апетиту;
• розладами травлення;
• запорами;
• метеоризмом (підвищеним газоутворенням);
• регулярним здуттям живота;
• рефлюксом, печією, аж до розвитку гастроезофагеальної рефлюксної хвороби – станом, при якому шлунковий сік виявляється у роті;
• відрижкою;
• підвищеною стомлюваністю;
• збільшенням ЧСС;
• уповільнення електричного імпульсу в області серця.

Експертний звіт підтверджує, що в поодиноких випадках можливі місцеві побічні прояви в місці введення медикаменту у вигляді висипу, почервоніння, алергічних реакцій гіперчутливості: набряків, опуклого висипу на шкірі.

Також повідомлялося про формування конкрементів у жовчному міхурі, запальні процеси, що вражають органи гепатобіліарної системи, складнощі при спробах спорожнити кишечник.

Розвиток описаних чи будь-яких інших побічних проявів, які не описані в інструкції – привід звернутися за консультацією до лікаря. Подібна інформація допомагає у збиранні матеріалів щодо безпеки лікарського засобу Трулісіті.

Інструкція із застосування Трулісіті (Спосіб та дозування)

Трулісіті необхідно застосовувати, суворо дотримуючись рекомендацій виробника та лікаря. При будь-яких питаннях і сумнівах необхідно звернутися за консультацією. Перед початком застосування медикаменту необхідно зламати пломбу з обох боків пристрою, в який вміщено ліки, розгорнути та розкласти на плоскій поверхні інструкцію, уважно вивчити її з обох боків.

Потрібне уважне, повне вивчення інформації, представленої в посібнику з застосування та у листку-вкладиші перед використанням препарату Трулісіті. Також рекомендовано заздалегідь обговорити з лікарем правила введення цих ліків.

• Шприц-ручка є одноразовим, попередньо заповненим пристроєм, за допомогою якого вводять ліки, готові до застосування. У складі кожного такого пристрою міститься разова доза ліків. За допомогою кожної шприц-ручки можна вводити лише одну дозу медикаменту.
• Трулісіті застосовують строго раз на 7 днів.Рекомендовано робити позначки у календарі, щоб не пропустити введення чергового дозування ліків.
• При натисканні на зелену кнопку на корпусі шприц-ручки автоматично висувається голка, яка вводить ліки через шкіру. Необхідно до кінця ввести ліки та витягти голку після того, як ін'єкція буде закінчена.

Перед тим, як приступати до використання препарату, необхідно:

• Дістати ліки з холодильника. Не можна знімати ковпачки зі шприц-ручок доти, доки пацієнт не готовий отримати ін'єкцію. Щоб проведення процедури було комфортнішим, перш ніж вводити Трулісіті, пристрій з рідиною залишають на півгодини в умовах кімнатної температури. Для нагрівання ліків не можна використовувати мікрохвильову піч або гарячу воду.
• Перевірити маркування, щоб переконатися, що вибрали правильні ліки в потрібній дозі з терміном придатності.
• Оглянути пристрій із попередньо введеними ліками. Не використовувати медикамент, якщо захисна упаковка пошкоджена, ліки мають каламутний відтінок із частинками.
• Підготуватись до процедури, ретельно вимити руки.

Після цього необхідно вибрати місце, куди буде введено препарат. Можливі варіанти:

• Лікар, який допомагає визначитися з оптимальним місцем введення Трулісіті.
• Введення ліків у стегно або живіт.
• Ін'єкція в плече за участю та за допомогою іншої людини: родича, медичного працівника.

Потрібне регулярне чергування місць введення ліків раз на 7 днів. Для цього можуть бути використані ті самі ділянки тіла, однак точки введення ліків повинні бути різними.

Хід проведення процедури:

• Коли пацієнт готовий до ін'єкції, необхідно зняти ковпачок, переконатися, що шприц-ручка перебуває у розблокованому стані. Зняти та утилізувати ковпачок сірого кольору, який закриває основу. Не можна надягати сірий ковпачок повторно, оскільки це може призвести до пошкодження голки. Заборонено торкатися голки.
• Необхідно щільно притиснути пристрій прозорою основою до шкіри там, де буде введено ліки. Далі розблокувати пристрій за допомогою провертання фіксуючим кільцем.
• Натиснути та утримувати зелену кнопку, за цією дією піде введення ліків протягом 5-10 секунд. Процедура почнеться після того, як пролунає гучне клацання. Необхідно щільно притискати пристрій до шкіри до другого клацання. Це супроводжуватиметься зворотним втягуванням голки. Після цього необхідно прибрати шприц-ручку із поверхні шкіри.

Про завершення ін'єкції свідчить відслонення сірої частини механізму, що стає видимим.

Терапію починають із мінімального ефективного дозування 0,75 мг на добу раз на 7 днів для терапії пацієнтів із цукровим діабетом. У цьому обов'язково беруть до уваги індивідуальні особливості організму, і навіть використання пацієнтом супутніх медикаментів для терапії цукрового діабету.

Якщо пацієнти приймають інші лікарські засоби від ЦД, дозу можуть скоригувати до 1,5 мг на 7 днів.

Режим дозування окремих груп людей:

У корекції дозування потреби немає

Досвід використання Трулісіті при терапії пацієнтів, у яких виявлено термінальну ниркову недостатність, обмежений. Тому в цьому випадку ліки не використовують.

Кожна шприц-ручка містить тижневе дозування ліків: 0,75/1,5 мг.Кожним шприцем-ручкою можна скористатися лише один раз, щоб ввести одноразове дозування. Час, коли пацієнт може скористатися Трулісіті, може бути будь-яким. Від їди не залежить. Рекомендовано користуватися ліками в один і той же час, в ті самі дні тижня. Необхідно фіксувати у календарі дату застосування ліків.

Трулісіті призначений для підшкірних ін'єкцій у живіт чи верхню частину стегна. При введенні ліків іншою людиною Трулісіті вводять у плече. При необхідності можна віддавати перевагу одним і тим же ділянкам тіла, однак вибирати різні точки для введення медикаменту.

Важливо стежити за рівнем глюкози, дотримуючись інструкцій від лікаря, якщо пацієнт користується Трулісіті спільно з препаратами, до складу яких входить інсулін або сульфонілсечовина. Перед початком використання ліків необхідно уважно ознайомитися з посібником із застосування шприца-ручки.

При введенні більшої дози медикаменту, ніж було потрібно, необхідно якнайшвидше поінформувати про це лікаря. Надмірні дози Трулісіті призводять до значного зниження глюкози, що може призвести до гіпоглікемії і нудоти, блювоти.

Якщо пацієнт забув скористатися ліками своєчасно і залишилося не менше 72 годин до наступного планового введення, необхідно скористатися Трулісіті якнайшвидше. Надалі терапію продовжують за стандартним графіком.

Якщо залишається менше 72 годин до чергового планового застосування Трулісіті, використання ліків пропускають та продовжують подальшу терапію, дотримуючись стандартного графіка.

Не можна вводити подвійні дози для компенсації пропущених.

Допустима зміна дня тижня, коли пацієнт вводить ліки.При цьому важливо враховувати, щоб востаннє медикамент було введено менше 72 години тому.

Не можна припиняти застосування ліків Трулісіті без попереднього узгодження з лікарем. При відміні використання ліків можливе патологічне підвищення рівня глюкози у крові.

Якщо виникають додаткові питання, їх необхідно обговорити з лікарем.

Передозування

Згідно з результатами клінічних досліджень передозування Трулісіті виявлялося у вигляді гіпоглікемії, побічних реакцій з боку шлунково-кишкового тракту.

Як лікування необхідно звернутися до лікаря за підбором медикаментів для симптоматичного лікування з огляду на клінічну картину порушень.

Взаємодія

Застосування медикаменту призводить до того, що у пацієнта сповільнюється процес спорожнення кишечника. Це позначається на ефективності інших медикаментів, які пацієнт приймає разом із Трулісіті. Необхідно проінформувати лікаря щодо того, які медикаменти пацієнт приймав у недавньому минулому, приймає в даний момент, або планує приймати в найближчому майбутньому.

Немає необхідності в корекції дозування при використанні Трулісіті з наступними лікарськими засобами:

• Парацетамолом, Що володіє жарознижувальним та знеболюючим ефектом;
• Аторвастатин – медикаментом, який нормалізує ліпідний профіль;
• Дігоксином – медикаментом, який призначають пацієнтам із хронічною серцевою недостатністю;
• Гіпотензивними медикаментами для нормалізації артеріального тиску: Метопрололом, Лізиноприлом;
• Варфаріном – ліками, що зменшує в'язкість крові;
• Пероральними контрацептивами: норелгестроміном, етинілестрадіолом;
• Метформіном - Лікарським засобом для нормалізації рівня цукру в крові.

Ефективність Трулісіті підвищується при сумісному застосуванні Ситагліптин - Медикаментом для нормалізації рівня глюкози в організмі.

У клінічних дослідженнях розглянуто комбіноване лікування Трулісіті з іншими групами медикаментів від цукрового діабету.

Плацебо-контрольовані та активно-контрольовані клінічні дослідження підтверджують, що подібне лікарське поєднання призводило до більш вираженого зниження концентрації глікованого гемоглобіну.

Ефект зберігався протягом усього періоду дослідження: понад 100 тижнів.

Плацебо-контрольовані дослідження підтверджують, що при такому поєднанні глікований гемоглобін знижується достовірно більш значуще, якщо порівнювати з плацебо та медикаментами, до складу яких входить ексенатид.

Трулісіті + метформін + інсулін, а також

У ході клінічного дослідження серед пацієнтів, які проходили терапію інсуліном 1-2 рази на день до початку експерименту, люди були розподілені за групами, які отримували Трулісіті 1 раз на 7 днів. Через 25 тижнів було виявлено, що Трулісіті більш ефективний щодо зниження рівня глікованого гемоглобіну порівняно з медикаментами на основі інсуліну, метформіну.

Умови продажу

Трулісіті – препарат рецептурної відпустки.

Умови зберігання

Ліки зберігають у недоступному для дітей місці. Оптимальне місце зберігання медикаменту – холодильна камера, дотримуючись температурного режиму: від 2 до 8 градусів. Не можна допускати, щоб ліки замерзали. Якщо Трулісіті було заморожено, користуватися ним не можна. Для зберігання підходить оригінальна картонна упаковка, щоб захистити Трулісіті від прямої сонячної дії.

Препарат, який міститься у використанні, зберігають з дотриманням температурного режиму, рекомендованого виробником (не більше 30 градусів), протягом 2 тижнів.

Перед кожним використанням шприц-ручку слід ретельно оглядати. При пошкодженні захисного корпусу, помутнінні рідини, формуванні частинок використовувати Трулісіті не можна.

Для утилізації Трулісіті не підходить каналізація та урни, призначені для побутових відходів. Необхідно проконсультуватися з фармацевтом, лікарем чи провізором щодо правил утилізації цього медикаменту. Дотримання таких заходів необхідне захисту навколишнього середовища.

Термін придатності

Термін зберігання – 24 місяці. Не можна використовувати Трулісіті після того, як минув термін придатності, який відзначений на шприці-ручці.

Особливі вказівки

Препарат практично не впливає, або впливає мінімально на можливість керування транспортом та виконання потенційно небезпечних видів діяльності, що потребують підвищеної уваги.

На фоні використання Трулісіті з препаратами, до складу яких входить сульфонілсечовина чи інсулін, знижується рівень глюкози у плазмі крові, аж до розвитку гіпоглікемії. Це може призвести до зниження концентрації уваги. Рекомендовано утримуватись від керування автомобілем або виконання потенційно небезпечних робіт, що вимагають підвищеної уваги на тлі розвитку симптомів, що вказують на те, що рівень глюкози знижений. Щоб отримати додаткову інформацію, необхідно проконсультуватися з лікарем.

Для утилізації шприц-ручки підійде контейнер для гострих предметів. Не можна допускати, щоб повторну переробку піддавали контейнери, заповнені гострими предметами.

При супутньому порушенні зору не можна самостійно використовувати шприц-ручку Трулісіті. За допомогою необхідно звернутися до іншої людини чи медичного працівника.

Трулісіті - інструкція застосування

Для дозування 0,75 мг:
Діюча речовина: дулаглутид 0,75 мг;
Допоміжні речовини: лимонна безводна кислота 0,07 мг; манітол 23,2 мг; полісорбат 80 (рослинний) 0,10 мг; натрію цитрату дигідрат 1,37 мг; вода для ін'єкцій q. до 0,5мл.

Для дозування 1,5 мг:
Діюча речовина: дулаглутид 15 мг;
Допоміжні речовини: лимонна безводна кислота 0,07 мг; манітол 23,2 мг; полісорбат 80 (рослинний) 0,10 мг; натрію цитрату дигідрат 1,37 мг; вода для ін'єкцій q. до 0,5мл.

Опис

Прозорий, безбарвний розчин.

Фармакотерапевтична група

Гіпоглікемічний засіб – глюкагоноподібного поліпептиду рецепторів агоністів.

Код АТХ:

Фармакологічні властивості

Механізм дії
Дулаглутид є агоністом рецепторів глюкагоноподібного пептиду 1 (ГПП-1) тривалої дії. Його молекула складається з двох ідентичних ланцюгів, пов'язаних дисульфідними зв'язками, кожен з яких містить аналог модифікованого людського ГПП-1, ковалентно пов'язаний з фрагментом важкого ланцюга (Fс) модифікованого людського імуноглобуліну G4 (IgG4) за допомогою невеликого поліпептидного ланцюга. Частина дулаглутиду, яка є аналогом ГПП-1, приблизно на 90% гомологічна нативному людському ГПП-1. Період напіввиведення (t1/2) людського нативного ГПП-1 внаслідок розщеплення дипептидилпептидазой-4 (ДПП-4) і ниркового кліренсу становить 1,5-2 хв.На відміну від нативного ГПП-1, дулаглутид резистентний до розщеплення ДПП-4 і має великий розмір, що уповільнює абсорбцію та знижує нирковий кліренс. Такі особливості будови забезпечують розчинну форму та період напіввиведення тривалістю 4,7 днів, завдяки чому препарат підходить для підшкірного введення 1 раз на тиждень. Крім того, молекула дулаглутиду була створена з метою зниження імунної відповіді, опосередкованої Fсу-рецептором, та зниження імуногенного потенціалу.

Гіпоглікемічний ефект дулаглутиду обумовлений кількома механізмами дії ГПП-1. При підвищеній концентрації глюкози дулаглутид збільшує вміст внутрішньоклітинного циклічного аденозинмонофосфату (цАМФ) у бета-клітинах підшлункової залози, що призводить до збільшення секреції інсуліну. Дулаглутид пригнічує надмірну секрецію глюкагону у пацієнтів із цукровим діабетом 2 типу, що призводить до зниження викиду глюкози печінкою. Крім того, дулаглутид уповільнює швидкість випорожнення шлунка.

Фармакодинаміка
У пацієнтів з цукровим діабетом 2 типу, починаючи вже з першого введення, дулаглутид покращує контроль глікемії за рахунок стійкого зниження концентрації глюкози крові натще, перед їдою та після їди, яке підтримується протягом тижня до введення наступної дози.

Фармакодинамічне дослідження дулаглутиду показало, що у пацієнтів з цукровим діабетом 2 типу спостерігалося відновлення першої фази секреції інсуліну до значення, що спостерігається у здорових осіб, які отримували плацебо, та покращення другої фази секреції інсуліну у відповідь на внутрішньовенне болюсне введення глюкози.У тому ж дослідженні було також показано, що при одноразовому введенні дулаглутиду в дозі 1,5 мг збільшувалася максимальна секреція інсуліну Р-клітинами підшлункової залози та покращувалась функція Р-клітин у пацієнтів із цукровим діабетом 2 типу порівняно з плацебо.

Фармакокінетичний профіль та відповідний фармакодинамічний профіль дулаглутиду дозволяє вводити препарат 1 раз на тиждень.

Клінічна ефективність та безпека
Контроль глікемії
Безпеку та ефективність дулаглутиду оцінювали в ході 6 рандомізованих контрольованих досліджень III фази, в яких взяли участь 5171 пацієнт із цукровим діабетом 2 типу. З них 958 були віком від 65 років, з яких 93 були у віці старше 75 років. Дані дослідження включали 3136 пацієнтів, які отримували дулаглутид, з них 1719 отримували дулаглутид у дозі 1,5 мг 1 раз на тиждень, а 1417 отримували дулаглутид у дозі 0,75 мг 1 раз на тиждень. У всіх дослідженнях дулаглутид забезпечував клінічно значуще покращення контролю глікемії, який оцінювали за глікованим гемоглобіном (НbА1с).

Монотерапія
Застосування дулаглутиду в монотерапії вивчали під час клінічного дослідження з активним контролем тривалістю 52 тижні порівняно з метформіном. Ефективність дулаглутиду при застосуванні в дозах 1,5 мг або 0,75 мг 1 раз на тиждень перевищувала ефективність метформіну в дозі 1500-2000 мг на добу щодо зниження НbА1с і значно більша кількість пацієнтів досягла цільового показника НЬА1с.

Частота документованих випадків симптоматичної гіпоглікемії при застосуванні дулаглутиду у дозах 1,5 мг або 0,75 мг 1 раз на тиждень та при застосуванні метформіну склала 0,62; 0,15 та 0,09 епізодів/пацієнт/рік відповідно.Випадків тяжкої гіпоглікемії при застосуванні дулаглутиду не спостерігалося.

Терапія у комбінації з метформіном
Безпеку та ефективність дулаглутиду оцінювали у плацебо-контрольованому та активно-контрольованому клінічному дослідженні (ситагліптин 100 мг/добу) тривалістю 104 тижні, в якому всі препарати застосовували у комбінації з метформіном. Застосування дулаглутиду в дозах 1,5 мг або 0,75 мг 1 раз на тиждень через 52 тижні призводило до більшого зниження НЬА1с порівняно із застосуванням ситагліптину, при цьому значно більша кількість пацієнтів при застосуванні дулаглутиду досягла цільового показника НЬА1с.

Частота документованої симптоматичної гіпоглікемії при застосуванні дулаглутиду у дозах 1,5 мг або 0,75 мг 1 раз на тиждень та при застосуванні ситагліптину склала 0,19; 0,18 та 0,17 епізодів/пацієнт/рік відповідно. Випадків тяжкої гіпоглікемії при застосуванні дулаглутиду не спостерігалося.

Безпеку та ефективність дулаглутиду також оцінювали в ході активноконтрольованого дослідження порівняно із застосуванням ліраглутиду в дозі 1,8 мг на добу (початкова доза 0,6 мг на добу; після 1 тижня дозу підвищували до 1,2 мг на добу, а потім на 2 тижні - до 1,8 мг на добу) тривалістю 26 тижнів; обидва препарати застосовували у поєднанні з метформіном. Застосування дулаглутиду в дозі 1,5 мг 1 раз на тиждень призводило до порівняльного зниження НЬА1с та числа пацієнтів, які досягали цільового показника НЬА1с.

Частота документованої симптоматичної гіпоглікемії при застосуванні дулаглутиду в дозі 1,5 мг 1 раз на тиждень склала 0,12 епізодів/пацієнт/рік, а при застосуванні ліраглутиду – 0,29 епізодів/пацієнт/рік. Випадків тяжкої гіпоглікемії не спостерігалося.

Терапія в комбінації з метформіном та похідними сул'фонілсечовини
У дослідженні з активним контролем тривалістю 78 тижнів дулаглутид порівнювали з інсуліном гларгін, обидва препарати застосовувалися у поєднанні з метформіном та похідними сульфонілсечовини. Через 52 тижні застосування дулаглутиду в дозі 1,5 мг 1 /раз на тиждень призвело до достовірно більшого зниження НbА1с порівняно із застосуванням інсуліну гларгін, яке зберігалося і через 78 тижнів; тоді як зниження НbА1с при застосуванні дулаглутиду в дозі 0,75 мг 1 раз на тиждень було порівнянним зі зниженням НЬА1с при застосуванні інсуліну гларгіну. У групі застосування дулаглутиду в дозі 1,5 мг достовірно більша кількість пацієнтів досягла цільового НbА1с.

Частота документованих випадків симптоматичної гіпоглікемії при застосуванні дулаглутиду в дозах 1,5 мг або 0,75 мг 1 раз на тиждень та при застосуванні інсуліну гларгін склала 1,67; 1,67 та 3,02 епізодів/пацієнт/рік відповідно. При застосуванні дулаглутиду в дозі 1,5 мг 1 раз на тиждень та при застосуванні інсуліну гларгін спостерігалася однакова кількість випадків тяжкої гіпоглікемії (по 2 випадки).

Терапія в комбінації з метформіном та піоглітазоном
У плацебо-контрольованих дослідженнях та дослідженнях з активним контролем (доза ексенатиду становила 5 мкг 2 рази на добу протягом перших 4 тижнів та 10 мкг 2 рази на добу далі), при застосуванні обох препаратів у поєднанні з метформіном та піоглітазоном, при введенні дозах 1,5 мг або 0,75 мг 1 раз на тиждень продемонстровано достовірно більш значуще зниження НbА1с порівняно з плацебо та ексенатидом, яке супроводжувалося значною кількістю пацієнтів, які досягали цільового показника НЬА1с

Частота документованих випадків симптоматичної гіпоглікемії при застосуванні дулаглутиду у дозах 1,5 мг або 0,75 мг 1 раз на тиждень та при застосуванні ексенатиду 2 рази на добу склала 0,19; 0,14 та 0,75 епізодів/пацієнт/рік відповідно. При застосуванні дулаглутиду не спостерігалося випадків тяжкої гіпоглікемії, при застосуванні ексенатиду було відмічено 2 випадки тяжкої гіпоглікемії.

Терапія у комбінації з інсуліном, з метформіном або без метформіну.
У клінічному дослідженні пацієнти, які отримували інсулін 1 або 2 рази на добу до початку дослідження, припиняли колишній режим терапії та були рандомізовані до груп застосування дулаглутиду 1 раз на тиждень або інсуліну гларгін 1 раз на добу; обидва режими терапії проводилися у поєднанні з прандіальним інсуліном лізпро, що вводиться 3 рази на добу в комбінації з метформіном або без метформіну. Через 26 тижнів ефективність дулаглутиду при застосуванні доз 1,5 мг або 0,75 мг 1 раз на тиждень перевищувала ефективність інсуліну гларгін щодо зниження НbА1с, такий же ефект зберігався і до 52 тижня дослідження. Середня зміна НbА1с для груп застосування дулаглутиду в дозі 1,5 мг або 0,75 мг 1 раз на тиждень та групи застосування інсуліну гларгін 1 раз на добу становили: -1,64 % [р

Частота документованих випадків симптоматичної гіпоглікемії при застосуванні дулаглутиду у дозах 1,5 мг або 0,75 мг 1 раз на тиждень та при застосуванні інсуліну гларгін склала 31,06; 35,66 та 40,95 епізодів/пацієнт/рік відповідно. 10 пацієнтів повідомили про тяжку гіпоглікемію при застосуванні дулаглутиду у дозі 1,5 мг 1 раз на тиждень, 7 пацієнтів – при застосуванні дулаглутиду у дозі 0,75 мг 1 раз на тиждень, та 15 пацієнтів – при застосуванні інсуліну гларгін.

Концентрація глюкози крові натще
Застосування дулаглутиду призводило до достовірно більшого зниження концентрації глюкози крові натще в порівнянні з вихідним значенням. Основний ефект щодо концентрації глюкози крові натще спостерігався через 2 тижні. Поліпшення концентрації глюкози крові натще зберігалося протягом найтривалішого періоду дослідження -104 тижні.

Концентрація глюкози після їжі (постпрандіальна глікемія)
Застосування дулаглутиду призводило до значного зниження середньої постпрандіальної глікемії порівняно з вихідною (зміна глікемії від вихідного значення до первинної часової точки склала від -1,95 ммоль/л до -4,23 ммоль/л).

Функція бета-клітин підшлункової залози
Результати клінічних досліджень показали покращення функції бета-клітин підшлункової залози при застосуванні дулаглутиду, визначене за допомогою гомеостатичної моделі оцінки (НОМА2-%). Ефект щодо функції бета-клітин зберігався протягом найтривалішого періоду дослідження – 104 тижні.

Маса тіла
При застосуванні дулаглутиду в дозі 1,5 мг 1 раз на тиждень відмічалося стійке зниження маси тіла протягом дослідження (зміна середнього значення від вихідного значення до фінальної точки часу склала від -0,35 кг до -2,90 кг). Зміна маси тіла при застосуванні дулаглутиду в дозі 0,75 мг 1 раз на тиждень варіювала від 0,86 до -2,63 кг. Зниження маси тіла спостерігалося у пацієнтів, які отримували дулаглутид, незалежно від появи нудоти, хоча чисельне зниження було більшим у групі пацієнтів, у яких спостерігалася нудота.

Результати на основі опитування пацієнтів
Дулаглутид значно покращував загальний показник задоволеності терапією порівняно з терапією ексенатидом двічі на добу.Крім того, виявлена ​​частота гіперглікемії та гіпоглікемії при застосуванні дулаглутиду була значно нижчою, ніж при застосуванні ексенатиду 2 рази на добу.

Артеріальний тиск (АТ)
Вплив дулаглутиду на АТ оцінювали в ході дослідження за участю 755 пацієнтів із цукровим діабетом 2 типу за допомогою амбулаторного контролю АТ. Терапія дулаглутидом супроводжувалася зниженням систолічного артеріального тиску (різниця -2,8 мм рт.ст. порівняно з плацебо) через 16 тижнів. Різниці в діастолічному артеріальному тиску не спостерігалося. Подібні результати для систолічного та діастолічного АТ були показані в кінцевій точці дослідження – 26 тижнів.

Ризик для серцево-судинної системи
За результатами мета-аналізу досліджень ІІ та ІІІ фази у 51 пацієнта (дулаглутид: 26 (N=3885); усі препарати порівняння: 25 (N=2125)) спостерігалося хоча б одне явище з боку серцево-судинної системи (смерть, спричинена порушеннями з боку серцево-судинної системи; нелетальний інфаркт міокарда; Результати показали, що при застосуванні дулаглутиду ризик порушень серцево-судинної системи не збільшувався порівняно з терапією препаратами порівняння (відношення ризиків: 0,57; довірчий інтервал: (0,30; 1,10)).

Доклінічна безпека
Доклінічні дослідження дулаглутиду не виявили особливого ризику для людини згідно зі стандартними дослідженнями фармакологічної безпеки та токсичності багаторазових доз.

У ході 6-місячного дослідження канцерогенності на трансгенних мишах не спостерігалося онкогенної відповіді.У ході 2-річного дослідження канцерогенності на щурах при концентрації дулаглутиду, що у ≥7 разів перевищує терапевтичну дозу дулаглутиду у людини, що становить 1,5 мг 1 раз на тиждень, дулаглутид викликав значне дозозалежне збільшення частоти С-клітинних пухлин щитовидної залози. ). Значимість таких результатів для людини наразі не відома.

У ході досліджень фертильності при дозах, що асоціювалися зі зниженням споживання їжі та приросту маси тіла у матері, спостерігалося зниження кількості жовтих тіл та збільшення тривалості естрального циклу; однак впливу на показники фертильності та зачаття або на ембріональний розвиток не спостерігалося. У ході досліджень репродуктивної токсичності у щурів та кролів спостерігався вплив на формування скелета та зниження росту плода при експозиції дулаглутиду, яка в 11-44 рази перевищувала клінічну, але вроджених аномалій не спостерігалося. Введення дулаглутиду щурам протягом періоду вагітності та лактації викликало дефіцит пам'яті у нащадків жіночої статі при експозиції, яка у 16 ​​разів перевищувала запропоновану клінічну експозицію.

Фармакокінетика
Всмоктування
Після підшкірного введення пацієнтам із цукровим діабетом 2 типу максимальна концентрація (С_мах) дулаглутиду в плазмі спостерігається через 48 год. Після багаторазового підшкірного введення дулаглутиду в дозі 1,5 мг пацієнтам з цукровим діабетом 2 типу середня С_мах і площу під кривою «концентрація-час» (АUС) становили приблизно 114 нг/мл і 14000 нгч/мл відповідно. Рівноважна концентрація у плазмі спостерігалася після 2-4 тижнів введення дулаглутиду у дозі 1,5 мг 1 раз на тиждень.Концентрації після підшкірного введення одноразової дози дулаглутиду (1,5 мг) в ділянку живота, стегна або плеча були порівняні. Середня абсолютна біодоступність дулаглутиду після одноразового підшкірного введення в дозі 1,5 мг або 0,75 мг становила 47% та 65% відповідно.

Розподіл
Після підшкірного введення дулаглутиду в дозах 0,75 мг або 1,5 мг пацієнтам із цукровим діабетом 2 типу у рівноважному стані середній об'єм розподілу становив приблизно 19,2 л та 17,4 л відповідно.

Метаболізм
Вважається, що дулаглутид розщеплюється на амінокислоти складові через основні шляхи катаболізму білків.

Виведення
Середній кліренс дулаглутиду у людини у рівноважному стані після введення в дозах 0,75 мг або 1,5 мг становив 0,073 л/год та 0,107 л/год відповідно, з періодом напіввиведення 4,5 та 4,7 днів відповідно.

Особливі групи пацієнтів
Пацієнти похилого віку (старше 65 років)
Вік пацієнта не впливав на клінічно значний вплив на фармакокінетичні та фармакодинамічні властивості дулаглутиду.

Підлога та расова приналежність
Підлога та расова приналежність не мали клінічно значущого впливу на фармакокінетику дулаглутиду.

Маса тіла чи індекс маси тіла
Фармакокінетичний аналіз показав статистично значущий зворотний зв'язок між масою тіла або індексом маси тіла (ІМТ) та терапією дулаглутидом, проте клінічно значущого впливу маси тіла або ІМТ на контроль глікемії не було відзначено.

Пацієнти з порушенням функції печінки
Фармакокінетику дулаглутиду оцінювали в ході клініко-фармакологічного дослідження, в якому у пацієнтів з порушенням функції печінки спостерігалося статистично значуще зниження середніх значень С_мах та АUS на 30 % та 33 % відповідно, порівняно зі здоровими пацієнтами. При погіршенні функції печінки збільшувався час досягнення Сmах (tmах) дулаглутиду. Фармакокінетичні показники дулаглутиду не залежали від порушення функції печінки. Такі зміни не вважалися клінічно значущими.

Діти
Дослідження фармакокінетики дулаглутиду у дітей не проводили.

Показання до застосування

Препарат Трулісіті™ показаний у дорослих пацієнтів із цукровим діабетом 2 типу з метою покращення глікемічного контролю у вигляді:

• Монотерапії
  У разі, якщо дієта та фізичні вправи не забезпечують необхідного глікемічного контролю у пацієнтів, яким не показано застосування метформіну через непереносимість чи наявність протипоказань.
• Комбінована терапія
  У поєднанні з іншими гіпоглікемічними препаратами, включаючи інсулін, якщо ці препарати разом з дієтою та фізичними вправами не забезпечують необхідного глікемічного контролю.

Протипоказання

• гіперчутливість до активної або будь-якої з допоміжних речовин, що входять до складу препарату;
• цукровий діабет 1 типу;
• діабетичний кетоацидоз;
• тяжкі порушення функції нирок;
• хронічна серцева недостатність;
• вагітність;
• період грудного вигодовування;
• тяжкі захворювання шлунково-кишкового тракту, у т.ч. тяжкий парез шлунка;
• гострий панкреатит;
• дитячий вік віком до 18 років.

З обережністю

У пацієнтів, які приймають пероральні препарати, які потребують швидкого всмоктування у шлунково-кишковому тракті; у пацієнтів віком 75 років та старших.

Застосування при вагітності та в період грудного вигодовування

Вагітність
Дані щодо застосування дулаглутиду у вагітних жінок відсутні або їх обсяг обмежений.Дослідження на тваринах показали наявність репродуктивної токсичності, тому застосування дулаглутиду протипоказане під час вагітності.

Грудне вигодовування
Відомості про проникнення дулаглутиду у грудне молоко відсутні. Не можна виключити ризик для новонароджених/грудних дітей. Застосування дулаглутиду у період грудного вигодовування протипоказане.

Спосіб застосування та дози

Препарат Трулісіті™ слід вводити підшкірно в ділянку живота, стегна чи плеча. Препарат не можна вводити внутрішньовенно або внутрішньом'язово.

Препарат можна вводити у будь-який час доби незалежно від їди.

Монотерапія
Рекомендована доза становить 0,75 мг один раз на тиждень.

Комбінована терапія
Рекомендована доза становить 1,5 мг один раз на тиждень.

У пацієнтів віком 75 років та старше рекомендована початкова доза препарату становить 0,75 мг 1 раз на тиждень.

При додаванні дулаглутиду до поточної терапії метформіном та/або піоглітазоном прийом метформіну та/або піоглітазону можна продовжувати в тій же дозі. При додаванні дулаглутиду до поточної терапії похідними сульфонілсечовини або прандіальним інсуліном може знадобитися зниження дози похідного сульфонілсечовини або прандіального інсуліну для зменшення ризику розвитку гіпоглікемії.

Додатково для контролю глікемії для корекції дози дулаглутиду не потрібно. Додатковий контроль глікемії може бути потрібним для корекції дози похідних сульфонілсечовини або прандіального інсуліну.

Пропуск дози
Якщо дозу препарату Трулісіті™ було пропущено, її слід ввести якнайшвидше, якщо до введення наступної запланованої дози залишилося не менше 3 днів (72 години).Якщо до введення наступної дози залишається менше 3 днів (72 години), необхідно пропустити введення препарату та ввести наступну дозу відповідно до графіка. У кожному випадку пацієнти можуть відновити нормальний режим введення препарату 1 раз на тиждень.

День введення препарату при необхідності можна змінити за умови, що останню дозу було введено не менше 3 днів (72 години) тому.

Пацієнти похилого віку (старше 65 років)
Корекція дози в залежності від віку не потрібна. Однак досвід лікування пацієнтів віком ≥75 років дуже обмежений, у таких пацієнтів рекомендована початкова доза препарату становить 0,75 мг 1 раз на тиждень.

Пацієнти з порушенням функції нирок
У пацієнтів з порушенням функції нирок легкого або середнього ступеня тяжкості дози корекції не потрібно. Є дуже обмежений досвід застосування дулаглутиду у пацієнтів із тяжким порушенням функції нирок (розрахункова швидкість клубочкової фільтрації (СКФ)).

Пацієнти з порушенням функції печінки
У пацієнтів з порушенням функції печінки корекція дози не потрібна.

Діти
Безпека та ефективність застосування дулаглутиду у дітей віком до 18 років не встановлена. Дані відсутні.

Побічна дія

Огляд профілю безпеки
У ході проведених клінічних досліджень 11 та III фази 4006 пацієнтів отримували дулаглутид у вигляді монотерапії або у поєднанні з іншими гіпоглікемічними препаратами. Найчастішими небажаними реакціями у клінічних дослідженнях були реакції з боку шлунково-кишкового тракту, включаючи нудоту, блювання та діарею. У цілому нині, дані реакції були легкими чи помірними і тимчасовими характером.

Наведені нижче небажані реакції були виявлені під час оцінки результатів клінічних досліджень ІІ та ІІІ фази; вони вказані в таблиці відповідно до ураження органів та систем органів у порядку зменшення частоти (дуже часто: ≥1/10; часто: ≥1/100 -

Таблиця:

Частота небажаних реакцій при застосуванні дулаглутиду

* Документована симптоматична гіпоглікемія та концентрація глюкози крові ≤3,9 ммоль/л.

† Тільки для дулаглутиду в дозі 1,5 мг. Частота небажаних реакцій для дулаглутиду у дозі 0,75 мг відповідає більш низькій категорії.

Опис окремих небажаних реакцій
Гіпоглікемія
При застосуванні дулаглутиду в дозах 0,75 мг або 1,5 мг 1 раз на тиждень у вигляді монотерапії або у поєднанні з метформіном або метформіном та піоглітазоном частота документованої симптоматичної гіпоглікемії становила від 5,9 % до 10,9 % або від 0,14 до 0,62 явищ/пацієнт/рік, випадків тяжкого гіпоглікемії не відзначалося.

При застосуванні дулаглутиду в дозах 0,75 мг або 1,5 мг 1 раз на тиждень у поєднанні з похідними сульфонілсечовини (плюс метформін) частота документованої симптоматичної гіпоглікемії становила 39,0 % та 40,3 % або 1,67 та 1,67 явищ / Пацієнт / рік відповідно. Частота явищ тяжкої гіпоглікемії становила 0% та 0,7% або 0,00 та 0,01 явищ/пацієнт/рік відповідно.

При застосуванні дулаглутиду в дозах 0,75 мг або 1,5 мг 1 раз на тиждень у поєднанні з прандіальним інсуліном частота гіпоглікемії становила 85,3 % та 80,0 % або 35,66 та 31,06 явищ/пацієнт/рік відповідно. Частота явищ тяжкої гіпоглікемії становила 2,4% та 3,4% або 0,05 та 0,06 явищ/пацієнт/рік відповідно.

Небажані реакції з боку шлунково-кишкового тракту
Сукупна звітність про явища з боку шлунково-кишкового тракту протягом періоду до 104 тижнів при застосуванні дулаглутиду в дозах 0,75 мг або 1,5 мг 1 раз на тиждень відповідно включали нудоту (12,9% та 21,2%), діарею (10,7 % та 13,7 %) та блювання (6,9 % та 11,5 %). Зазвичай вони мали легкий або помірний ступінь тяжкості, їхня максимальна частота відзначалася протягом перших 2-х тижнів терапії і швидко знижувалася протягом наступних 4-х тижнів, після чого частота залишалася відносно постійною.

У клініко-фармакологічних дослідженнях, які проводилися за участю пацієнтів з цукровим діабетом 2 типу та тривали до 6 тижнів, більшість явищ з боку шлунково-кишкового тракту відзначалися протягом перших 2-3 днів після прийому першої дози, їх частота знижувалася при застосуванні наступних доз.

Гострий панкреатит
Частота гострого панкреатиту у клінічних дослідженнях II та III фази склала 0,07 % при застосуванні дулаглутиду порівняно з 0,14 % при застосуванні плацебо та 0,19 % при застосуванні препаратів порівняння, при додатковій базовій гіпоглікемічній терапії або без неї.

Ферменти підшлункової залози
Застосування дулаглутиду пов'язане із середнім збільшенням активності ферментів підшлункової залози (ліпази та/або панкреатичної амілази) на 11-21 % порівняно з вихідними показниками. За відсутності інших ознак і симптомів гострого панкреатиту підвищення активності ферментів підшлункової залози перестав бути прогностичним чинником у розвиток гострого панкреатиту.

Збільшення частоти серцевих скорочень
При застосуванні дулаглутиду в дозах 0,75 мг або 1,5 мг 1 раз на тиждень спостерігалося невелике середнє збільшення частоти серцевих скорочень на 2-4 удари на хвилину (уд/хв) та частоти синусової тахікардії на 1,3 % та 1,4 % відповідно, що супроводжувалося збільшенням порівняно з вихідним показником на ≥15 уд/хв.

Атріовентрикулярна блокада І ступеня/збільшення інтервалу РR
При застосуванні дулаглутиду в дозах 0,75 мг або 1,5 мг 1 раз на тиждень спостерігалося невелике середнє збільшення інтервалу PR на 2-3 мс, порівняно з вихідним показником, та частоти атріовентрикулярної блокади І ступеня на 1,5 % та 2, 4% відповідно.

Імуногенність
У ході клінічних досліджень застосування дулаглутиду супроводжувалося виявленням антитіл, що з'явилися в ході терапії до дулаглутиду з частотою 1,6%, що вказує на те, що структурні зміни в ГПП-1 і модифіковані ділянки IgG4 в молекулі дулаглутиду поряд з високою гомологічності нативному ГПП-1 і нативному IgG4 мінімізують ризик розвитку імунної відповіді при терапії дулаглутидом. Пацієнти, у яких вироблялися антитіла до дулаглутиду, мали низький титр антитіл; проте, незважаючи на невелику кількість пацієнтів, у яких формувалися антитіла до дулаглутиду, оцінка результатів клінічних досліджень ІІІ фази не виявила явного впливу антитіл до дулаглутиду на зміну показника НbА1с.

Гіперчутливість
У клінічних дослідженнях ІІ та ІІІ фази явища системної гіперчутливості (важка кропив'янка, обширні висипання, набряк обличчя, набряк губ) спостерігалися у 0,5 % пацієнтів, які отримували дулаглутид. У жодного пацієнта із системною гіперчутливістю не вироблялися антитіла до дулаглутиду.

Реакії в місці введення
Реакції у місці введення спостерігалися у 1,9% пацієнтів, які отримували дулаглутид. Потенційно імуноопосередковані небажані явища в місці ін'єкції (наприклад, висипання, еритема) відзначалися у 0,7% пацієнтів і зазвичай були легкими.

Дострокове припинення участі у клінічних дослідженнях через небажане явище
У ході досліджень тривалістю 26 тижнів частота дострокового припинення участі через небажані явища становила 2,6 % (0,75 мг 1 раз на тиждень) та 6,1 % (1,5 мг 1 раз на тиждень) при застосуванні дулаглутиду порівняно з 3,7% при застосуванні плацебо. На всьому протязі дослідження (до 104 тижнів) частота дострокового припинення участі через небажані явища при застосуванні дулаглутиду становила 5,1 % (0,75 мг 1 раз на тиждень) та 8,4 % (1,5 мг 1 раз на тиждень) . Найчастішими небажаними реакціями, які вели до дострокового припинення участі у групах застосування дулаглутиду в дозах 0,75 мг або 1,5 мг 1 раз на тиждень, були нудота (1,0 % та 1,9 %), діарея (0,5 % та 0,6 %) та блювання (0,4 % та 0,6 %), в основному такі реакції відзначалися протягом перших 4-6 тижнів терапії.

Передозування

Симптоми передозування дулаглутиду у клінічних дослідженнях включали порушення з боку шлунково-кишкового тракту та гіпоглікемію.

Лікування
У разі передозування необхідно розпочати симптоматичну терапію відповідно до клінічних ознак та симптомів.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами

Дулаглутид викликає затримку швидкості спорожнення шлунка, отже, має здатність впливати на всмоктування пероральних препаратів при одночасному застосуванні.Дулаглутид слід застосовувати з обережністю у пацієнтів, які приймають пероральні препарати, які потребують швидкого всмоктування у шлунково-кишковому тракті. Затримка швидкості випорожнення шлунка може трохи збільшити експозицію препаратів із уповільненим вивільненням за рахунок збільшення часу вивільнення препарату.

Парацетамол
Після введення першої дози дулаглутиду у дозах 1 або 3 мг_мах парацетамолу знижувалася на 36% та 50% відповідно, а медіана t_мах досягалася пізніше (через 3 та 4 год відповідно). Після одночасного застосування з дулаглутидом у дозі до 3 мг у рівноважному стані не спостерігалося статистично значущої різниці значень АUS (0-12) (площа під кривою «концентрація-час» від 0 до 12 год), С_мах або t_мах парацетамолу. При застосуванні з дулаглутидом корекції дози парацетамолу не потрібне.

Аторвастатин
Одночасне застосування дулаглутиду з аторвастатином викликало зниження_мах та АUS_(о-∞) аторвастатину та його основного метаболіту о-гідроксіаторвастатину до 70 % та 21 % відповідно. Середній t1/2 аторвастатину та о-гідроксіаторвастатину після введення дулаглутиду збільшувався на 17 % та 41 % відповідно. Такі зміни не вважаються клінічно значущими. При сумісному застосуванні з дулаглутидом корекції дози аторвастатину не потрібно.

Дігоксин
Після одночасного застосування дигоксину в рівноважному стані з двома послідовними дозами дулаглутиду загальна експозиція (АUСt) та t_мах дигоксину не змінювалися; З_мах знижувалася на 22% максимально. Вважається, що така зміна не має клінічних наслідків. У разі застосування з дулаглутидом корекції дози дигоксину не потрібно.

Гіпотензивні препарати
Одночасне застосування багаторазових доз дулаглутиду з лізиноприлом у рівноважному стані не викликало клінічно значущих змін АУС або С_мах лізиноприлу. Статистично значуща затримка t_мах лізиноприлу приблизно на 1 год спостерігалася у 3 та 24 дні дослідження. При одночасному застосуванні одноразової дози дулаглутиду з метопрололом АУС або С_мах метопрололу збільшувалися на 19% та 32% відповідно. Незважаючи на те, що t_мах метопрололу досягалося на 1 год пізніше, така зміна не була статистично значущою. Ці зміни не вважалися значущими з клінічної точки зору; таким чином, корекція дози лізиноприлу або метопрололу при застосуванні з дулаглутидом не потрібна.

Варфарін
Після одночасного застосування з дулаглутидом концентрація S- та R-варфарину, а також С_мах R-варфарину не змінювалися, а С_мах S-варфарину знижувалася до 22%. площа під кривою «концентрація-час» для міжнародного нормалізованого відношення (АUСмно) збільшувалася на 2 %, що, ймовірно, не має клінічного значення, впливу на максимальне значення міжнародного нормалізованого відношення (МНО)_мах) не спостерігалося. Час відповіді з міжнародного нормалізованого відношення (tМНО_мах) подовжувалося на 6 год, що узгоджується із затримкою t_мах приблизно на 4 і 6 год для S-і R-варфарину відповідно. Такі зміни не вважаються клінічно значущими. Корекція дози варфарину при застосуванні з дулаглутидом не потрібна.

Пероральні контрацептиви
Одночасне застосування дулаглутиду з пероральними контрацептивами (норгестимат 0,18 мг/етинілестрадіол 0,025 мг) не впливало на загальну експозицію норелгестроміну та етинілестрадіолу.Для норелгестроміну та етинілестрадіолу спостерігалося статистично значуще зниження С_мах на 26 % та 13 % та затримка на 2 та 0,30 год відповідно. Такі спостереження вважаються клінічно значимими. Корекція дози пероральних контрацептивів при застосуванні з дулаглутидом не потрібна.

Метформін
Після одночасного застосування багаторазових доз дулаглутиду та метформіну зі звичайним вивільненням у рівноважному стані АUСt збільшувалася до 15 %, а С_мах знижувалася до 12%, t_мах не змінювалося. Такі зміни відповідають затримці спорожнення шлунка, що викликає дулаглутид, і знаходяться в межах варіабельності фармакокінетики метформіну і тому не вважаються клінічно значущими. Корекція дози метформіну звичайного вивільнення при одночасному застосуванні з дулаглутидом не потрібна.

Сітагліптин
При одночасному застосуванні з одноразовою дозою дулаглутиду концентрація ситагліптину не змінювалася. Після одночасного застосування з двома послідовними дозами дулаглутиду АUС(0-t) та С_мах ситагліптину знижувалися приблизно на 7,4% та 23,1% відповідно. t_мах ситагліптин збільшувався приблизно на 0,5 години після одночасного застосування з дулаглутидом порівняно з монотерапією ситагліптином.

Ситагліптин може викликати інгібування на 80% ДПП-4 протягом 24 год. При одночасному застосуванні дулаглутиду та ситагліптину експозиція та С_мах дулаглутиду збільшувалися приблизно на 38% та 27% відповідно, а медіанне t_мах збільшувалося приблизно до 24 год. Таким чином, дулаглутид має високий ступінь захисту від інактивації ДПП-4.

Особливі вказівки

Дулаглутид не рекомендується застосовувати у пацієнтів із цукровим діабетом 1 типу або для лікування діабетичного кетоацидозу.

Порушення з боку шлунково-кишкового тракту
Застосування агоністів рецепторів ГПП-1 може бути пов'язане з небажаними реакціями шлунково-кишкового тракту. Це слід враховувати при застосуванні дулаглутиду у пацієнтів з порушенням функції нирок, оскільки диспептичні явища (нудота, блювання та/або діарея) можуть спричинити зневоднення, що може призвести до погіршення функції нирок. Застосування дулаглутиду у пацієнтів з тяжкими захворюваннями шлунково-кишкового тракту, включаючи тяжкий парез шлунка, не вивчалося, тому препарат не рекомендований цій групі пацієнтів.

Гострий панкреатит
Застосування агоністів рецепторів ГПП-1 пов'язане із ризиком розвитку гострого панкреатиту. У клінічних дослідженнях спостерігалися випадки гострого панкреатиту, пов'язані з терапією дулаглутидом.

Пацієнтів слід інформувати про характерні симптоми гострого панкреатиту, включаючи постійні сильні болі в животі. При підозрі на панкреатит терапію дулаглутидом слід припинити. При підтвердженні діагнозу панкреатиту слід відмінити дулаглутид без відновлення терапії. За відсутності інших ознак і характерних симптомів гострого панкреатиту підвищення активності ферментів підшлункової залози не є прогностичним фактором для гострого панкреатиту.

Гіпоглікемія
У пацієнтів, які отримують дулаглутид одночасно з похідними сульфонілсечовини або інсуліном, може бути підвищений ризик гіпоглікемії. Ризик гіпоглікемії можна знизити за рахунок зменшення дози похідних сульфонілсечовини або інсуліну.

Невивчені групи пацієнтів
Досвід застосування дулаглутиду у пацієнтів із хронічною серцевою недостатністю обмежений.

Зміст натрію
Препарат містить менше ніж 1 ммоль натрію (23 мг) на дозу 1,5 мг, тобто. практично не містить натрію.

Фертильність
Дані щодо впливу дулаглутиду на фертильність у людини відсутні. У щурів не спостерігалося прямого впливу на спарювання чи фертильність після застосування дулаглутиду.

Вплив на здатність керувати транспортними засобами та механізмами

Дулаглутид має мінімальний вплив або не впливає на здатність керувати транспортними засобами та механізмами. При застосуванні дулаглутиду в поєднанні з похідними сульфонілсечовини або інсуліном рекомендується бути обережним, щоб уникнути розвитку гіпоглікемії при керуванні транспортними засобами та механізмами.

Форма випуску

Розчин для підшкірного введення 0,75мг/0,5мл або 1,5мг/0,5мл.
По 0,5 мл розчину у шприц. Шприц закупорений з одного боку, а з іншого боку забезпечений голкою для ін'єкцій із захисним ковпачком. Шприц вбудовують у шприц-ручку. По 4 шприц-ручки разом з інструкцією із застосування препарату, посібником з використання шприц-ручки в картонній пачці.

Умови зберігання

У захищеному від світла місці за нормальної температури від 2 до 8 °З. Чи не заморожувати.
Не застосовувати препарат, якщо він був заморожений.
Придбаний в аптеці препарат можна зберігати при температурі не вище 30 °С протягом 14 днів.
Зберігати у місцях, недоступних для дітей.

Термін придатності

2 роки.
Не застосовувати після закінчення терміну придатності, вказаного на упаковці.

Умови відпустки з аптек

Назва та адреса виробника

«Елі Ліллі енд Компані», США
"Eli Lilly and Company", USA
Елі Ліллі енд Компані, Корпоративний центр Ліллі, Індіанаполіс, Індіана 46285, США
Eli Lilly and Company, Lilly Corporate Center, Indianapolis, Indiana 46285, USA

Представництво в Росії/Адреса для пред'явлення претензій

Московське Представництво АТ «Елі Ліллі Схід С.А.», Швейцарія
123317, Москва, Пресненська наб., Б. 10

Посібник з використання Трулісіті™ Дулаглутід
Розчин для підшкірного введення 0,75 мг/0,5 мл у шприц-ручці для одноразового застосування один раз на тиждень

Інформація про шприц-ручку для одноразового застосування препарату Трулісіті™

Будь ласка, уважно та повністю прочитайте цей Посібник із застосування та Інструкцію з медичного застосування препарату перед використанням шприц-ручки для одноразового застосування препарату Трулісіті™. Поговоріть з Вашим лікарем про те, як правильно вводити препарат Трулісіті™.

• Шприц-ручка для одноразового застосування препарату Трулісіті™ (шприц-ручка) є одноразовим передзаповненим пристроєм для введення препарату, готовим до використання. Кожна шприц-ручка містить одну щотижневу дозу Трулісіті™ (0,75 мг/0,5 мл). Кожна шприц-ручка призначена для введення лише однієї дози.

• Препарат Трулісіті™/ вводять один раз на тиждень. Можливо, ви захочете зробити позначку у вашому календарі, щоб не забути про введення наступної дози.

• Коли Ви натискаєте на зелену кнопку введення препарату, шприц-ручка автоматично вводить голку в шкіру, вводить препарат та витягує голку після ін'єкції.

Перед тим як розпочати використання

Виберіть місце для введення

• Ваш лікар може допомогти вибрати місце для введення, яке найкраще Вам підходить.
• Ви можете вводити препарат у ділянку живота або стегна.
• Інша людина може зробити Вам ін'єкцію в плече.
• Змінюйте (чергуйте) місця введення препарату щотижня.Ви можете використовувати ту саму ділянку, але обов'язково вибирайте різні точки для ін'єкції.

1. Зніміть ковпачок
2. Розташуйте та розблокуйте
3. Натисніть та утримуйте

Важлива інформація

Зберігання та звернення
Утилізація шприц-ручки
Часті питання
Інша інформація
Де знайти додаткову інформацію

Зберігання та звернення

• У шприц-ручці є скляні деталі. Поводьтеся з пристроєм акуратно. Якщо Ви впустите його на тверду поверхню, не користуйтеся ним. Використовуйте для ін'єкції нову шприц-ручку.
• Тримайте шприц-ручку в холодильнику.
• Якщо після придбання в аптеці зберігання в холодильнику неможливе, Ви можете зберігати шприц-ручку за температури не вище 30 °С не більше 14 днів.
• Не заморожуйте шприц-ручку. Якщо шприц-ручка була заморожена, НЕ ВИКОРИСТОВУЙТЕ ЇЇ.
• Тримайте шприц-ручку в оригінальній картонній упаковці для захисту від світла.
• Тримайте шприц-ручку в місцях, недоступних для дітей.
• Повну інформацію щодо належних умов зберігання читайте в Інструкції з медичного застосування препарату.

Утилізація шприц-ручки

• Утилізуйте шприц-ручку в контейнері для гострих предметів або як рекомендовано Вашим лікарем.
• Не піддавайте повторній переробці заповнений контейнер для гострих предметів.
• Запитайте Вашого лікаря про можливі способи утилізації препаратів, які Ви більше не використовуєте.

Часті питання

Що робити, якщо я помічу пляшечку повітря в шприц-ручці?
Наявність бульбашок повітря є нормою. Вони не завдадуть Вам шкоди та не вплинуть на Вашу дозу.

Що робити, якщо я розблокую ручку і натисну зелену кнопку введення препарату, не знявши ковпачок з основи?
Не знімайте ковпачок з основи та не використовуйте шприц-ручку.Викиньте шприц-ручку, як зазначено в Посібнику користувача. Введіть препарат за допомогою іншої шприц-ручки.

Що робити, якщо на кінчику голки видно краплю рідини, коли я знімаю ковпачок з основи?
Крапля рідини на кінчику голки не є чимось незвичайним і не вплине на дозу.

Чи потрібно тримати кнопку введення препарату до завершення ін'єкції?
Це не обов'язково, але допоможе щільно і нерухомо притискати шприц-ручку до поверхні шкіри.

Я почув(ла) більше двох клацань під час ін'єкції: два гучні клацання і один тихий. Чи був препарат введений повністю?
Деякі пацієнти можуть почути тихе клацання безпосередньо перед другим гучним клацанням. Це нормально для шприц-ручки. Продовжуйте притискати шприц-ручку до поверхні шкіри, поки не почуєте друге гучне клацання.

Що робити, якщо після ін'єкції на шкірі залишилася крапля рідини чи крові?
Це не є чимось незвичайним та не вплине на Вашу дозу.

Я не впевнений, що шприц-ручка працює правильно.
Перевірте, чи Ви ввели повну дозу. Дозу введено правильно, якщо видно сіру частину механізму. (Див. крок 3.) Зв'яжіться з Московським Представництвом АТ «Елі Ліллі Схід С.А.», Швейцарія або з Вашим лікарем для отримання подальших вказівок. До того часу зберігайте шприц-ручку так, щоб уникнути випадкового уколу голкою.

Інша інформація

• Якщо у Вас є порушення зору, НЕ використовуйте шприц-ручку для одноразового застосування препарату Трулісіті™ без допомоги спеціально навченого її використання.

Де знайти додаткову інформацію

• Якщо у вас виникнуть питання або проблеми при використанні шприц-ручки для одноразового застосування препарату Трулісіті™, зв'яжіться з Московським Представництвом АТ «Елі Ліллі Схід С.А.», Швейцарія або з Вашим лікарем.

Назва та адреса виробника:

«Елі Ліллі енд Компані», США
"Eli Lilly and Company", USA

Елі Ліллі енд Компані, Корпоративний центр Ліллі, Індіанаполіс, Індіана 46285, США
Eli Lilly and Company, Lilly Corporate Center, Indianapolis, Indiana 46285, USA

Представництво у Росії:

Московське Представництво АТ «Елі Ліллі Схід С.А.», Швейцарія
123317, Москва, Пресненська наб., буд. 10

Трулісіті™ є торговою маркою компанії «Елі Ліллі енд Компані».

Шприц-ручка для одноразового застосування препарату Трулісіті™ відповідає поточним вимогам до точності дозування та функціонування згідно з ISO 11608-1:2012 та 11608-5:2012.

Посібник з використання Трулісіті™ Дулаглутід Розчин для підшкірного введення один раз на тиждень

Інформація про шприц-ручку для одноразового застосування препарату Трулісіті™

Будь ласка, уважно та повністю прочитайте цей Посібник із застосування та Інструкцію з медичного застосування препарату перед використанням шприц-ручки для одноразового застосування препарату Трулісіті™. Поговоріть з Вашим лікарем про те, як правильно вводити препарат Трулісіті™.

• Шприц-ручка для одноразового застосування препарату Трулісіті™ (шприц-ручка) є одноразовим передзаповненим пристроєм для введення препарату, готовим до використання. Кожна шприц-ручка містить одну щотижневу дозу Трулісіті™ (1,5 мг/0,5 мл). Кожна шприц-ручка призначена для введення лише однієї дози.
• Препарат Трулісіті вводять один раз на тиждень.Можливо, ви захочете зробити позначку у вашому календарі, щоб не забути про введення наступної дози.
• Коли Ви натискаєте на зелену кнопку введення препарату, шприц-ручка автоматично вводить голку в шкіру, вводить препарат та витягує голку після ін'єкції.

Перед тим як розпочати використання

Виберіть місце для введення

• Ваш лікар може допомогти вибрати місце для введення, яке найкраще Вам підходить.
• Ви можете вводити препарат у ділянку живота або стегна.
• Інша людина може зробити Вам ін'єкцію в плече.
• Змінюйте (чергуйте) місця введення препарату щотижня. Ви можете використовувати ту саму ділянку, але обов'язково вибирайте різні точки для ін'єкції.

1. Зніміть ковпачок
2. Розташуйте та розблокуйте
3. Натисніть та утримуйте

Важлива інформація

Зберігання та звернення
Утилізація шприц-ручки
Часті питання
Інша інформація
Де знайти додаткову інформацію

Зберігання та звернення

• У шприц-ручці є скляні деталі. Поводьтеся з пристроєм акуратно. Якщо Ви впустите його на тверду поверхню, не користуйтеся ним. Використовуйте для ін'єкції нову шприц-ручку.
• Тримайте шприц-ручку в холодильнику.
• Якщо після придбання в аптеці зберігання в холодильнику неможливе, Ви можете зберігати шприц-ручку за температури не вище 30 °С не більше 14 днів.
• Не заморожуйте шприц-ручку. Якщо шприц-ручка була заморожена, НЕ ВИКОРИСТОВУЙТЕ ЇЇ.
• Тримайте шприц-ручку в оригінальній картонній упаковці для захисту від світла.
• Тримайте шприц-ручку в місцях, недоступних для дітей.
• Повну інформацію щодо належних умов зберігання читайте в Інструкції з медичного застосування препарату.

Утилізація шприц-ручки

• Утилізуйте шприц-ручку в контейнері для гострих предметів або як рекомендовано Вашим лікарем.
• Не піддавайте повторній переробці заповнений контейнер для гострих предметів.
• Запитайте Вашого лікаря про можливі способи утилізації препаратів, які Ви більше не використовуєте.

Часті питання

Що робити, якщо я помічу пляшечку повітря в шприц-ручці?
Наявність бульбашок повітря є нормою. Вони не завдадуть Вам шкоди та не вплинуть на Вашу дозу.

Що робити, якщо я розблокую ручку і натисну зелену кнопку введення препарату, не знявши ковпачок з основи?
Не знімайте ковпачок з основи та не використовуйте шприц-ручку. Викиньте шприц-ручку, як зазначено в Посібнику користувача. Введіть препарат за допомогою іншої шприц-ручки.

Що робити, якщо на кінчику голки видно краплю рідини, коли я знімаю ковпачок з основи?
Крапля рідини на кінчику голки не є чимось незвичайним і не вплине на дозу.

Чи потрібно тримати кнопку введення препарату до завершення ін'єкції?
Це не обов'язково, але допоможе щільно і нерухомо притискати шприц-ручку до поверхні шкіри.

Я почув(ла) більше двох клацань під час ін'єкції: два гучні клацання і один тихий. Чи був препарат введений повністю?
Деякі пацієнти можуть почути тихе клацання безпосередньо перед другим гучним клацанням. Це нормально для шприц-ручки. Продовжуйте притискати шприц-ручку до поверхні шкіри, поки не почуєте друге гучне клацання.

Що робити, якщо після ін'єкції на шкірі залишилася крапля рідини чи крові?
Це не є чимось незвичайним та не вплине на Вашу дозу.

Я не впевнений, що шприц-ручка працює правильно.
Перевірте, чи Ви ввели повну дозу. Дозу введено правильно, якщо видно сіру частину механізму. (Див.крок 3.) Зв'яжіться з Московським Представництвом АТ «Елі Ліллі Схід С.А.», Швейцарія або з Вашим лікарем для отримання подальших вказівок. До того часу зберігайте шприц-ручку так, щоб уникнути випадкового уколу голкою.

Інша інформація

• Якщо у Вас є порушення зору, НЕ використовуйте шприц-ручку для одноразового застосування препарату Трулісіті™ без допомоги спеціально навченого її використання.

Де знайти додаткову інформацію

• Якщо у вас виникнуть питання або проблеми при використанні шприц-ручки для одноразового застосування препарату Трулісіті™, зв'яжіться з Московським Представництвом АТ «Елі Ліллі Схід С.А.», Швейцарія або з Вашим лікарем.

Назва та адреса виробника:

«Елі Ліллі енд Компані», США
"Eli Lilly and Company", USA

Елі Ліллі енд Компані, Корпоративний центр Ліллі, Індіанаполіс, Індіана 46285, США
Eli Lilly and Company, Lilly Corporate Center, Indianapolis, Indiana 46285, USA

Представництво у Росії:

Московське Представництво АТ «Елі Ліллі Схід С.А.», Швейцарія
123317, Москва, Пресненська наб., Б. 10

Трулісіті™ є торговою маркою компанії «Елі Ліллі енд Компані».

Шприц-ручка для одноразового застосування препарату Трулісіті™ відповідає поточним вимогам до точності дозування та функціонування згідно з ISO 11608-1:2012 та 11608-5:2012.

Трулісіті - ціна, наявність в аптеках Вказана ціна, по якій можна купити Трулісіті в Москві. Точну ціну у Вашому місті Ви отримаєте після переходу в службу онлайн замовлення ліків:

Трулісіті ® (Trulicity ® )

Дулаглутид є агоністом рецепторів ГПП-1 тривалої дії.Його молекула складається з двох ідентичних ланцюгів, пов'язаних дисульфідними зв'язками, кожен з яких містить аналог модифікованого людського ГПП-1, ковалентно пов'язаний з фрагментом важкого ланцюга (Fc) модифікованого людського імуноглобуліну G4 (IgG4) за допомогою невеликого поліпептидного ланцюга. Частина дулаглутиду, яка є аналогом ГПП-1, приблизно на 90% гомологічна нативному людському ГПП-1. Період напіввиведення (t_1/2) нативного людського ГПП-1 внаслідок розщеплення дипептидилпептидазой-4 (ДПП-4) та ниркового кліренсу становить 1,5-2 хв. На відміну від нативного ГПП-1, дулаглутид резистентний до розщеплення ДПП-4 і має великий розмір, що уповільнює абсорбцію та знижує нирковий кліренс. Такі особливості будови забезпечують розчинну форму та період напіввиведення тривалістю 4,7 днів, завдяки чому препарат підходить для підшкірного введення 1 раз на тиждень. Крім того, молекула дулаглутиду була створена з метою запобігання імунної відповіді, опосередкованої Fcγ-рецептором, та зниження імуногенного потенціалу.

Гіпоглікемічний ефект дулаглутиду обумовлений кількома механізмами дії ГПП-1. При підвищеній концентрації глюкози дулаглутид збільшує вміст внутрішньоклітинного циклічного аденозинмонофосфату (цАМФ) у бета-клітинах підшлункової залози, що призводить до збільшення секреції інсуліну. Дулаглутид пригнічує надмірну секрецію глюкагону у пацієнтів із цукровим діабетом 2 типу (СД2), що призводить до зниження викиду глюкози печінкою. Крім того, дулаглутид уповільнює швидкість випорожнення шлунка.

Фармакодинаміка

У пацієнтів з ЦД2, починаючи вже з першого введення, дулаглутид покращує контроль глікемії за рахунок стійкого зниження концентрації глюкози крові натще, перед їдою та після їди, яке підтримується протягом тижня до введення наступної дози.

Фармакодинамічне дослідження дулаглутиду показало, що у пацієнтів з ЦД2 спостерігалося відновлення першої фази секреції інсуліну до значень, що перевищують такі у здорових добровольців, які отримували плацебо, та покращення другої фази секреції інсуліну у відповідь на внутрішньовенне болюсне введення розчину декстрози (глю. У тому ж дослідженні було також показано, що при одноразовому введенні дулаглутиду в дозі 1,5 мг збільшувалася максимальна секреція інсуліну β-клітинами підшлункової залози, а також покращувалась функція β-клітин у пацієнтів із ЦД2 порівняно з плацебо.

Фармакокінетичний профіль та відповідний фармакодинамічний профіль дулаглутиду дозволяє вводити препарат 1 раз на тиждень.

Клінічна ефективність та безпека

Контроль глікемії

Ефективність і безпека дулаглутиду вивчалася в ході клінічних досліджень, де дулаглутид застосовувався в монотерапії, в комбінованій терапії з метформіном, комбінованій терапії з метформіном і похідним сульфонілсечовини, комбінованої терапії з похідним сульфонілсечовини. переносника глюкози 2 типу (SGLT2i) на фоні прийому або без прийому метформіну, комбінованої терапії з метформіном та піоглітазоном, комбінованої терапії з титрованим базальним інсуліном на фоні або без метформіну, комбінованої терапії з прандіальним інсуліном на фоні.

У всіх дослідженнях дулаглутид забезпечував клінічно значуще покращення контролю глікемії, який оцінювали за глікованим гемоглобіном (HbA1c).

Концентрація глюкози крові натще

Застосування дулаглутиду призводило до значного зниження концентрації глюкози крові натще в порівнянні з вихідним значенням. Основний ефект щодо концентрації глюкози крові натще спостерігався через 2 тижні. Поліпшення концентрації глюкози крові натще зберігалося протягом найтривалішого періоду дослідження – 104 тижні.

Концентрація глюкози після їжі (постпрандіальна глікемія)

Застосування дулаглутиду призводило до значного зниження середньої постпрандіальної глікемії порівняно з вихідною (зміна глікемії від вихідного значення до первинної часової точки склала від -1,95 ммоль/л до -4,23 ммоль/л).

Функція бета-клітин підшлункової залози

Результати клінічних досліджень показали покращення функції бета-клітин підшлункової залози при застосуванні дулаглутиду, визначене за допомогою гомеостатичної моделі оцінки (індекс HOMA2-%B). Ефект щодо функції бета-клітин зберігався протягом найтривалішого періоду дослідження – 104 тижні.

При застосуванні дулаглутиду в дозі 1,5 мг 1 раз на тиждень відзначалося стійке зниження маси тіла протягом досліджень (зміна від вихідного значення становила від -0,35 до -2,90 кг у фінальній тимчасовій точці). Зміна маси тіла при застосуванні дулаглутиду в дозі 0,75 мг 1 раз на тиждень варіювала від 0,86 до -2,63 кг. Зниження маси тіла спостерігалося у пацієнтів, які отримували дулаглутид, незалежно від появи нудоти, хоча чисельне зниження було більшим у групі пацієнтів, у яких спостерігалася нудота.

Результати на основі опитування пацієнтів

Дулаглутід значно покращував загальний показник задоволеності терапією.

Артеріальний тиск (АТ)

Вплив дулаглутиду на АТ оцінювали в ході дослідження за участю пацієнтів із ЦД2 за допомогою амбулаторного контролю АТ. Терапія дулаглутидом супроводжувалася зниженням систолічного артеріального тиску (різниця -2,8 мм рт.ст. порівняно з плацебо) через 16 тижнів. Різниці в діастолічному артеріальному тиску не спостерігалося. Подібні результати для систолічного та діастолічного АТ були показані в кінцевій точці дослідження – 26 тижнів.

Оцінка впливу на серцево-судинну систему

Результати мета-аналізу досліджень ІІ та ІІІ фази показали, що при застосуванні дулаглутиду ризик порушень з боку серцево-судинної системи не збільшувався порівняно з терапією препаратами порівняння.

У довгостроковому дослідженні серцево-судинних наслідків препарат Трулісіті® значно знижував ризик розвитку серйозних серцево-судинних ускладнень порівняно з плацебо. Упацієнтів, які отримували дулаглутид, як мають серцево-судинні захворювання, так і у пацієнтів з наявністю факторів ризику, але без діагностованого серцево-судинного захворювання, частота розвитку серйозних серцево-судинних ускладнень (смерть через серцево-судинну патологію, інфаркт міокарда , інсульт без смертельного результату) була нижчою, ніж у пацієнтів у групі плацебо. Відносний ризик розвитку серйозних серцево-судинних ускладнень був стабільно нижчим за 1,00 для всіх трьох серйозних серцево-судинних ускладнень.

При застосуванні препарату Трулісіті на додаток до стандартної терапії порівняно з плацебо спостерігалося значне та стабільне зниження HbA1c через 60 місяців порівняно з вихідним показником. Препарат Трулісіті ® продемонстрував стабільну ефективність в основних популяційних підгрупах та підгрупах із захворювання, включаючи попередню стадію серцево-судинного захворювання, вихідний показник HbA1c, статеву приналежність, тривалість діабету, вік та швидкість клубочкової фільтрації ( СКФ ).

Особливі групи пацієнтів

Пацієнти з нирковою недостатністю

У 52-тижневому дослідженні дулаглутид у дозі 1,5 мг та 0,75 мг порівнювали з інсуліном гларгін як доповнення до прандіального інсуліну лізпро з метою оцінки ефекту на контроль глікемії та безпеки пацієнтів з нирковою недостатністю середньої тяжкості або тяжкого ступеня (15 мл/ хв/1,73 м 2 ≤ СКФ < 60 мл/хв/1,73 м 2 ).

Через 26 тижнів терапії дулаглутид у дозі 1,5 мг та 0,75 мг не поступався інсуліну гларгін за зниженням показника HbA1c, при цьому ефект зберігався протягом 52 тижнів. Частка пацієнтів, які досягли цільового показника HbA1c < 8.0 % на 26-му та 52-му тижнях терапії, була подібна при застосуванні дулаглутиду в обох дозах та інсуліну гларгін.

Профіль безпеки дулаглутиду у пацієнтів з нирковою недостатністю тяжкого ступеня був аналогічний до такого, що зазначено в інших дослідженнях дулаглутиду.

Фармакокінетика

Після підшкірного введення пацієнтам з ЦД2 типу максимальна концентрація (C_max ) дулаглутиду в плазмі спостерігається через 48 год. Після багаторазового підшкірного введення дулаглутиду в дозі 1,5 мг пацієнтам з ЦД2 середня C_max і площа під кривою «концентрація-час» ( AUC ) становили приблизно 114 нг/мл і 14000 нгч/мл відповідно. Рівноважна концентрація у плазмі спостерігалася після 2-4 тижнів введення дулаглутиду у дозі 1,5 мг 1 раз на тиждень. Концентрації після підшкірного введення одноразової дози дулаглутиду (1,5 мг) в ділянку живота, стегна або плеча були порівняні. Середня абсолютна біодоступність дулаглутиду після одноразового підшкірного введення в дозі 1,5 мг або 0,75 мг становила 47% і 65% відповідно.

Після п/к введення дулаглутиду в дозах 0,75 мг або 1,5 мг пацієнтам із ЦД2 у рівноважному стані середній обсяг розподілу становив приблизно 19,2 л та 17,4 л відповідно.

Вважається, що дулаглутид розщеплюється на амінокислоти складові через основні шляхи катаболізму білків.

Середній кліренс дулаглутиду у людини в рівноважному стані після введення в дозах 0,75 мг або 1,5 мг становив 0,111 л/год та 0,107 л/год відповідно з періодом напіввиведення 4,5 та 4,7 днів, відповідно.

Фармакокінетика дулаглутиду у спеціальних груп пацієнтів

У пацієнтів похилого віку

Вік пацієнта не впливав на клінічно значний вплив на фармакокінетичні та фармакодинамічні властивості дулаглутиду.

Підлога та расова приналежність

Підлога та расова приналежність не мали клінічно значущого впливу на фармакокінетику дулаглутиду.

Маса тіла чи індекс маси тіла

Фармакокінетичний аналіз показав статистично значущий зворотний зв'язок між масою тіла або індексом маси тіла (ІМТ) та експозицією дулаглутиду, проте клінічно значущого впливу маси тіла або ІМТ на контроль глікемії відзначено не було.

У пацієнтів з нирковою недостатністю

У пацієнтів із печінковою недостатністю

Фармакокінетику дулаглутиду оцінювали в ході клініко-фармакологічного дослідження, у якому у пацієнтів з печінковою недостатністю спостерігалося статистично значуще зниження середніх значень C_max та AUC на 30% та 33%, відповідно, порівняно зі здоровими добровольцями. При погіршенні функції печінки збільшувався час досягнення C_max (t_max) Дулаглутіда. Експозиція дулаглутиду не залежала від ступеня печінкової недостатності. Ці зміни не вважалися клінічно значущими.

У дітей та підлітків до 18 років

Дослідження фармакокінетики дулаглутиду у дітей та підлітків до 18 років не проводились.

Показання до застосування

Препарат Трулісіті ® показаний дорослим пацієнтам з цукровим діабетом 2 типу з недостатнім глікемічним контролем на фоні дієти та фізичних вправ у вигляді:

у пацієнтів, яким не показано застосування метформіну через непереносимість або наявність протипоказань;

комбінованої терапії

Препарат Трулісіті® показаний для зниження ризику розвитку серйозних серцево-судинних ускладнень (смерть через серцево-судинну патологію, інфаркт міокарда без смертельного наслідку, інсульт без смертельного наслідку)

у дорослих пацієнтів з цукровим діабетом 2 типу та множинними факторами ризику серцево-судинних захворювань без діагностованого серцево-судинного захворювання;

у дорослих пацієнтів з цукровим діабетом 2 типу та діагностованим серцево-судинним захворюванням як доповнення до стандартної терапії серцево-судинних захворювань

Протипоказання

• гіперчутливість до дулаглутиду або будь-якої з допоміжних речовин, що входять до складу препарату;
• цукровий діабет 1 типу;
• діабетичний кетоацидоз;
• термінальна стадія ниркової недостатності (ШКФ < 15 мл/хв/1,73 м 2 );
• хронічна серцева недостатність (ХСН) III або IV функціонального класу (відповідно до класифікації Нью-Йоркської кардіологічної асоціації, NYHA);
• вагітність;
• період грудного вигодовування;
• тяжкі захворювання шлунково-кишкового тракту (ЖКТ), у т.ч. тяжкий парез шлунка;
• гострий панкреатит;
• у пацієнтів із особистим або сімейним анамнезом медулярного раку щитовидної залози;
• у пацієнтів із синдромом множинної ендокринної неоплазії типу 2;
• вік до 18 років (у зв'язку з відсутністю даних щодо ефективності та безпеки застосування дулаглутиду у цій віковій групі).

У пацієнтів, які приймають пероральні препарати, які потребують швидкого всмоктування у шлунково-кишковому тракті; у пацієнтів з ХСН І та ІІ функціонального класу (відповідно до класифікації Нью-Йоркської кардіологічної асоціації, NYHA).

Застосування при вагітності та в період грудного вигодовування

Дані щодо застосування дулаглутиду у вагітних жінок відсутні або їх обсяг обмежений. Дослідження на тваринах показали наявність репродуктивної токсичності, тому застосування дулаглутиду протипоказане під час вагітності.

Відомості про проникнення дулаглутиду у грудне молоко відсутні. Не можна виключити ризик для новонароджених/грудних дітей. Застосування дулаглутиду у період грудного вигодовування протипоказане.

Спосіб застосування та дози

Інформація винятково для працівників охорони здоров'я.
Чи є фахівцем охорони здоров'я?

Препарат Трулісіті® слід вводити підшкірно в ділянку живота, стегна чи плеча.

Препарат не можна вводити внутрішньовенно або внутрішньом'язово.

Препарат можна вводити у будь-який час доби незалежно від часу їди.

Рекомендована доза становить 0,75 мг один раз на тиждень.

Комбінована терапія

Рекомендована доза становить 1,5 мг один раз на тиждень.

При додаванні дулаглутиду до поточної терапії метформіном та/або піоглітазоном прийом метформіну та/або піоглітазону можна продовжувати в тій же дозі. При додаванні дулаглутиду до поточної терапії метформіном та/або SGLT2i прийом метформіну та SGLT2i можна продовжувати в тій же дозі. При додаванні дулаглутиду до поточної терапії похідним сульфонілсечовини або інсуліном може знадобитися зниження дози похідного сульфонілсечовини або інсуліну для зменшення ризику розвитку гіпоглікемії.

Додатковий самоконтроль глікемії при терапії дулаглутидом не потрібний. У разі комбінації з похідними сульфонілсечовини або інсуліном, особливо у випадках початку терапії препаратом Трулісіті ® , потрібне проведення самоконтролю, оскільки може знадобитися корекція дози інсуліну або похідного сульфонілсечовини. Рекомендується покрокове зниження дози інсуліну.

Якщо доза препарату Трулісіті® була пропущена, її слід ввести якнайшвидше, якщо до введення наступної запланованої дози залишилося не менше 3 днів (72 години). Якщо до введення наступної дози залишається менше 3 днів (72 години), необхідно пропустити введення препарату та ввести наступну дозу відповідно до графіка. У кожному випадку пацієнти можуть відновити нормальний режим введення препарату 1 раз на тиждень.

День введення препарату при необхідності можна змінити за умови, що останню дозу було введено не менше 3 днів (72 години) тому.

Застосування препарату в спеціальних клінічних групах пацієнтів

У пацієнтів похилого віку

Корекція дози в залежності від віку не потрібна.

У пацієнтів з нирковою недостатністю

У пацієнтів з нирковою недостатністю легкого, середнього або тяжкого ступеня тяжкості (15 мл/хв/1,73 м 2 ≤СКФ < 90 мл/хв/1,73 м 2 ) корекції дози не потрібно.

Є дуже обмежений досвід застосування дулаглутиду у пацієнтів із термінальною стадією ниркової недостатності (< 15 мл/хв/1,73 м 2 ), тому застосування дулаглутиду у цій популяції протипоказане.

У пацієнтів із печінковою недостатністю

У пацієнтів з печінковою недостатністю корекція дози не потрібна.

У дітей та підлітків до 18 років

Безпека та ефективність застосування дулаглутиду у дітей та підлітків до 18 років не встановлена. Дані відсутні.

Побічна дія

Огляд профілю безпеки

Безпека дулаглутиду вивчалася в ході початкових клінічних досліджень ІІ та ІІІ фази, де пацієнти отримували дулаглутид у монотерапії або у комбінації з іншими гіпоглікемічними препаратами. Найбільш частими небажаними реакціями (НР) у клінічних дослідженнях були реакції з боку шлунково-кишкового тракту, включаючи нудоту, блювання та діарею. У цілому нині, дані реакції були легкими чи середньої тяжкості і тимчасовими характером. Результати довгострокового дослідження серцево-судинних наслідків були аналогічними.

НР, виявлені в ході оцінки результатів клінічних досліджень ІІ та ІІІ фази, довгострокового дослідження серцево-судинних наслідків та постреєстраційного досвіду застосування, розподілені за системно-органними класами із зазначенням частоти їх виникнення згідно з рекомендаціями ВООЗ: дуже часто: ≥1/10; часто: ≥1/100 -

Нарушення з боку імунної системи: Нечасто - гіперчутливість, рідко - анафілактична реакція #;

Порушення обміну речовин та харчування: дуже часто – гіпоглікемія* при застосуванні у поєднанні з інсуліном, глімепіридом, метформіном † або метформіном та глімепіридом; часто – гіпоглікемія* при застосуванні як монотерапія або у поєднанні з метформіном та піоглітазоном; нечасто – зневоднення;

Порушення з боку шлунково-кишкового тракту: дуже часто - нудота, діарея, блювання, біль у животі; часто – зниження апетиту, диспепсія, запор, метеоризм, здуття живота, гастроезофагеальна рефлюксна хвороба, відрижка; рідко – гострий панкреатит, затримка випорожнення шлунка; з невідомою частотою – немеханічна кишкова непрохідність;

Порушення з боку печінки та жовчовивідних шляхів: нечасто – холелітіаз, холецистит;

Порушення з боку шкіри та підшкірної клітковини: рідко - ангіоневротичний набряк #;

Загальні розлади та порушення у місці введення: Часто - слабкість; нечасто – реакції на місці введення;

Лабораторні та інструментальні дані: часто – синусова тахікардія, атріовентрикулярна блокада першого ступеня.

# Післяреєстраційний досвід застосування

* Документована симптоматична гіпоглікемія з концентрацією глюкози крові ≤3,9 ммоль/л.

† Тільки для дулаглутиду в дозі 1,5 мг. Частота НР для дулаглутиду у дозі 0,75 мг відповідає більш низькій категорії.

Опис окремих НР

При застосуванні дулаглутиду в дозах 0,75 мг та 1,5 мг 1 раз на тиждень у вигляді монотерапії або у поєднанні з метформіном або метформіном та піоглітазоном частота документованої симптоматичної гіпоглікемії становила від 5,9 % до 10,9 %, або від 0, 14 до 0,62 явищ/пацієнт/рік, випадків тяжкої гіпоглікемії не відзначалося.

При застосуванні дулаглутиду в дозах 0,75 мг та 1,5 мг 1 раз на тиждень у поєднанні з похідним сульфонілсечовини та метформіном частота документованої симптоматичної гіпоглікемії становила 39,0 % та 40,3 %, відповідно, або 1,67 та 1,67 явищ/пацієнт/рік, відповідно. гіпоглікемії становила 0% і 0,7%, або 0,00 і 0,01 явищ/пацієнт/рік, для кожної дози, відповідно. 3% та 0,90 епізодів/пацієнт/рік. Випадків тяжкої гіпоглікемії зафіксовано не було.

Частота документованих випадків симптоматичної гіпоглікемії при застосуванні дулаглутиду в дозах 1,5 мг з інсуліном гларгін становила 35,3% та 3,38 епізодів/пацієнт/рік.

При застосуванні дулаглутиду в дозах 0,75 мг та 1,5 мг 1 раз на тиждень у поєднанні з прандіальним інсуліном частота гіпоглікемії становила 85,3 % та 80,0 %, або 35,66 та 31,06 явищ/пацієнт/рік, відповідно. Частота явищ тяжкої гіпоглікемії становила 2,4 % та 3,4 %, або 0,05 та 0,06 явищ/пацієнт/рік, відповідно.

НР з боку шлунково-кишкового тракту

Сукупна звітність про явища з боку шлунково-кишкового тракту протягом періоду до 104 тижнів при застосуванні дулаглутиду в дозах 0,75 мг та 1,5 мг 1 раз на тиждень, відповідно, включали нудоту (12,9 % та 21,2 %), діарею ( 10,7% та 13,7%) та блювання (6,9% та 11,5%). вони були легкими або середнього ступеня тяжкості, їх максимальна частота відзначалася протягом перших 2 тижнів терапії і швидко знижувалася протягом наступних 4 тижнів, після чого частота залишалася відносно постійною.

У клініко-фармакологічних дослідженнях, які проводилися за участю пацієнтів із ЦД2 та тривали до 6 тижнів, більшість явищ з боку шлунково-кишкового тракту відзначалися протягом перших 2-3 днів після прийому першої дози, їх частота знижувалася при застосуванні наступних доз.

Гострий панкреатит

Частота гострого панкреатиту у клінічних дослідженнях II та III фази склала 0,07 % при застосуванні дулаглутиду порівняно з 0,14 % при застосуванні плацебо та 0,19 % при застосуванні препаратів порівняння, при додатковій базовій гіпоглікемічній терапії або без неї. Також повідомлялося про випадки гострого панкреатиту та панкреатиту під час постреєстраційного досвіду застосування.

Ферменти підшлункової залози

При застосуванні дулаглутиду середнє збільшення активності ферментів підшлункової залози (ліпази та/або панкреатичної амілази) становить 11-21% порівняно з вихідними показниками. У відсутності інших ознак та симптомів гострого панкреатиту підвищення активності ферментів підшлункової залози не є прогностичним фактором для розвитку гострого панкреатиту.

Збільшення частоти серцевих скорочень

При застосуванні дулаглутиду в дозах 0,75 мг та 1,5 мг 1 раз на тиждень спостерігалося невелике середнє збільшення частоти серцевих скорочень на 2-4 удари на хвилину (уд/хв), при цьому частота синусової тахікардії зі збільшенням частоти серцевих скорочень порівняно з вихідним показником на ?15 уд/хв склала 1,3% та 1,4%, відповідно.

Атріовентрикулярна блокада I ступеня/збільшення інтервалу PR

При застосуванні дулаглутиду в дозах 0,75 мг та 1,5 мг 1 раз на тиждень спостерігалося невелике середнє збільшення інтервалу PR на 2-3 мс порівняно з вихідним показником, при цьому частота атріовентрикулярної блокади І ступеня склала 1,5 % та 2, 4% відповідно.

У ході клінічних досліджень застосування дулаглутиду супроводжувалося виявленням антитіл до дулаглутиду з частотою 1,6 %, що вказує на те, що структурні зміни в ГПП-1 та модифіковані ділянки IgG4 у молекулі дулаглутиду поряд з високою гомологічною нативною ГПП-1 та нативною IgG4 мінімізують розвитку імунної відповіді при терапії дулаглутидом Пацієнти, у яких вироблялися антитіла до дулаглутиду, мали низький титр антитіл; проте, незважаючи на невелику кількість пацієнтів, у яких формувалися антитіла до дулаглутиду, оцінка результатів клінічних досліджень ІІІ фази не виявила явного впливу антитіл до дулаглутиду на зміну показника HbA1c. У жодного пацієнта із системною гіперчутливістю не вироблялися антитіла до дулаглутиду.

Гіперчутливість

У клінічних дослідженнях ІІ та ІІІ фази явища системної гіперчутливості (наприклад, кропив'янка, набряк) спостерігалися у 0,5 % пацієнтів, які отримували дулаглутид. У післяреєстраційному досвіді застосування дулаглутиду випадки анафілактичної реакції спостерігалися рідко.

Реакції у місці введення

Реакції у місці введення спостерігалися у 1,9% пацієнтів, які застосовували дулаглутид. Потенційно імуноопосередковані небажані явища в місці ін'єкції (наприклад, висипання, еритема) відзначалися у 0,7% пацієнтів і зазвичай були легкими.

Дострокове припинення участі у клінічних дослідженнях через небажане явище

У ході досліджень тривалістю 26 тижнів частота дострокового припинення участі через небажані явища становила 2,6 % (0,75 мг 1 раз на тиждень) та 6,1 % (1,5 мг 1 раз на тиждень) при застосуванні дулаглутиду порівняно з 3,7% при застосуванні плацебо. На всьому протязі дослідження (до 104 тижнів) частота дострокового припинення участі через небажані явища при застосуванні дулаглутиду становила 5,1 % (0,75 мг 1 раз на тиждень) та 8,4 % (1,5 мг 1 раз на тиждень) . Найбільш частими НР, які вели до дострокового припинення участі у групах застосування дулаглутиду в дозах 0,75 мг та 1,5 мг 1 раз на тиждень, були нудота (1,0 % та 1,9 %), діарея (0,5 % та 0,6 %) та блювання (0,4 % та 0,6 %), в основному такі реакції відзначалися протягом перших 4-6 тижнів терапії.

Передозування

Симптоми передозування дулаглутиду у клінічних дослідженнях включали порушення з боку шлунково-кишкового тракту та гіпоглікемію.

У разі передозування дулаглутиду слід проводити симптоматичну терапію відповідно до клінічних ознак та симптомів.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами

Дулаглутид викликає затримку спорожнення шлунка, отже, має здатність впливати на всмоктування пероральних препаратів при одночасному застосуванні. Дулаглутид слід застосовувати з обережністю у пацієнтів, які приймають пероральні препарати, які потребують швидкого всмоктування з травного тракту. Затримка випорожнення шлунка може трохи збільшити експозицію препаратів із уповільненим вивільненням за рахунок збільшення часу вивільнення препарату.

Після першого введення дулаглутиду в дозах 1 та 3 мг C_max парацетамолу знижувалася на 36% та 50%, відповідно, а медіана t_max досягалася пізніше (через 3 та 4 год, відповідно).Після одночасного застосування з дулаглутидом у дозі до 3 мг у рівноважному стані не спостерігалося статистично значущої різниці значень AUC _(0-12) (Площа під кривою «концентрація-час» від 0 до 12 год), C_max або t_max парацетамолу. При застосуванні з дулаглутидом корекції дози парацетамолу не потрібне.

Одночасне застосування дулаглутиду з аторвастатином викликало зниження C_max та AUC_(0-∞) аторвастатину та його основного метаболіту о-гідроксіаторвастатину до 70% і 21%, відповідно. Середній t_1/2 аторвастатину та о-гідроксіаторвастатину після введення дулаглутиду збільшувався на 17% та 41%, відповідно. Такі зміни не вважаються клінічно значущими. При сумісному застосуванні з дулаглутидом корекції дози аторвастатину не потрібно.

Після одночасного застосування дигоксину в рівноважному стані з двома послідовними дозами дулаглутиду загальна експозиція (AUC?) та t_max дигоксину не змінювалися; C_max знижувалася максимум на 22%. Вважається, що така зміна не має клінічних наслідків. У разі застосування з дулаглутидом корекції дози дигоксину не потрібно.

Одночасне застосування багаторазових доз дулаглутиду з лізиноприлом у рівноважному стані не викликало клінічно значущих змін AUC або C_max лізиноприлу. Статистично значуща затримка t_max лізиноприлу приблизно на 1 год спостерігалася в 3-й та 24-й дні дослідження. При одночасному застосуванні одноразової дози дулаглутиду з метопрололом AUC або C_max метопрололу збільшувалися на 19% та 32%, відповідно. Незважаючи на те, що t_max метопрололу досягалося на 1 год пізніше, така зміна не була статистично значущою.Ці зміни не вважалися значущими з клінічної точки зору; таким чином, корекція дози лізиноприлу або метопрололу при застосуванні з дулаглутидом не потрібна.

Після одночасного застосування з дулаглутидом концентрація S- та R-варфарину, а також C_max R-варфарину не змінювалися, а C_max S-варфарину знижувалася на 22%. Площа під кривою «концентрація-час» для міжнародного нормалізованого відношення (AUC_багато) збільшувалася на 2%, що, ймовірно, не має клінічного значення; впливу на максимальне значення міжнародного нормалізованого відношення (МНО_max) не спостерігалося. Час відповіді з міжнародного нормалізованого відношення (tМНО_max) подовжувалося на 6 год, що узгоджується із затримкою t_max приблизно на 4 і 6 год для S-і R-варфарину відповідно. Такі зміни не вважаються клінічно значущими. Корекція дози варфарину при застосуванні з дулаглутидом не потрібна.

Одночасне застосування дулаглутиду з пероральними контрацептивами (норгестимат 0,18 мг/етинілестрадіол 0,025 мг) не впливало на загальну експозицію норелгестроміну та етинілестрадіолу. Для норелгестроміну та етинілестрадіолу спостерігалося статистично значуще зниження C_max на 26% та 13% та затримка t_max на 2 та 0,30 год, відповідно. Такі спостереження вважаються клінічно значимими. Корекція дози пероральних контрацептивів при застосуванні з дулаглутидом не потрібна.

Після одночасного застосування багаторазових доз дулаглутиду та метформіну зі звичайним вивільненням у рівноважному стані AUCτ збільшувалася до 15 %, а C_max знижувалася до 12%, t_max не змінювалося.Такі зміни відповідають затримці спорожнення шлунка, що викликає дулаглутид, і знаходяться в межах варіабельності фармакокінетики метформіну, тому не вважаються клінічно значущими. Корекція дози метформіну звичайного вивільнення при одночасному застосуванні з дулаглутидом не потрібна.

При одночасному застосуванні з одноразовою дозою дулаглутиду концентрація ситагліптину не змінювалася. Після одночасного застосування з двома послідовними дозами AUC дулаглутиду_(0-∞) та C_max ситагліптину знижувалися приблизно на 7,4 % та 23,1 %, відповідно. t_max ситагліптин збільшувався приблизно на 0,5 години після одночасного застосування з дулаглутидом порівняно з монотерапією ситагліптином.

Ситагліптин може викликати інгібування активності ДПП-4 до 80% протягом 24 годин._max дулаглутиду збільшувалися приблизно на 38% та 27%, відповідно, а медіанне t_max збільшувалося приблизно до 24 год. Таким чином, дулаглутид має високий ступінь захисту від інактивації ДПП-4. Збільшена експозиція може посилювати дію дулаглутиду на концентрацію глюкози у крові.

Особливі вказівки

Дулаглутид протипоказаний до застосування у пацієнтів із цукровим діабетом 1 типу або для лікування діабетичного кетоацидозу. Дулаглутид не є заміною інсуліну. Повідомлялося про випадки розвитку діабетичного кетоацидозу у інсулін-залежних пацієнтів після швидкої відміни або зниження дози інсуліну.

У пацієнтів, які отримували терапію препаратом Трулісіті®, особливо на її початку, повідомлялося про випадки зневоднення, що іноді призводить до гострої ниркової недостатності або погіршення функції нирок.Багато небажаних явищ з боку нирок спостерігалося у пацієнтів, у яких раніше відзначалися нудота, блювання, діарея або зневоднення. Слід інформувати пацієнтів, які отримують терапію препаратом Трулісіті ® , про можливий ризик зневоднення, особливо у зв'язку з небажаними реакціями з боку шлунково-кишкового тракту, та вжити запобіжних заходів для запобігання гіповолемії.

Застосування дулаглутиду у пацієнтів з тяжкими захворюваннями шлунково-кишкового тракту, включаючи тяжкий парез шлунка, не вивчалося, тому препарат протипоказаний у цієї когорти пацієнтів.

Застосування агоністів рецепторів ГПП-1 пов'язане із ризиком розвитку гострого панкреатиту. У клінічних дослідженнях спостерігалися випадки гострого панкреатиту, пов'язані з терапією дулаглутидом.

Пацієнтів слід інформувати про характерні симптоми гострого панкреатиту, включаючи постійні сильні болі в животі. При підозрі на панкреатит терапію дулаглутидом слід припинити. При підтвердженні діагнозу панкреатиту слід відмінити дулаглутид без відновлення терапії. За відсутності інших ознак і характерних симптомів гострого панкреатиту підвищення активності ферментів підшлункової залози не є прогностичним фактором для гострого панкреатиту.

За наявності панкреатиту в анамнезі пацієнта слід розглянути терапію іншими гіпоглікемічними препаратами.

У пацієнтів, які отримують дулаглутид одночасно з похідним сульфонілсечовини або інсуліном, може бути підвищений ризик гіпоглікемії. Ризик гіпоглікемії можна знизити за рахунок зменшення дози похідного сульфонілсечовини або інсуліну.

Досвід застосування дулаглутиду у пацієнтів із ХСН обмежений.

Дулаглутид у пацієнтів з ХСН І або ІІ функціонального класу (відповідно до класифікації NYHA) слід застосовувати з обережністю.

Гостра ниркова недостатність

У ході післяреєстраційного досвіду застосування агоністів рецепторів ГПП-1, включаючи дулаглутид, повідомлялося про випадки розвитку гострої ниркової недостатності та посилення хронічної ниркової недостатності, які вимагали проведення гемодіалізу. Деякі з цих явищ були зареєстровані у пацієнтів без діагностованої ниркової хвороби. Більшість із зареєстрованих явищ спостерігалися у пацієнтів, які відчувають нудоту, блювання, діарею або зневоднення. Оскільки ці реакції можуть погіршити функцію нирок, слід з обережністю призначати терапію та підвищувати дозу препарату у пацієнтів з нирковою недостатністю. Слід контролювати функцію нирок у пацієнтів з нирковою недостатністю, які повідомляють про тяжкі НР з боку ШКТ.

Відсутні дані клінічних досліджень, що підтверджують зменшення ризику розвитку макросудинних ускладнень у пацієнтів із ЦД2 при застосуванні препарату Трулісіті.

Ризик медулярного раку щитовидної залози

Пацієнти повинні бути поінформовані щодо потенційного ризику медулярного раку щитовидної залози при застосуванні дулаглутиду та клінічних симптомів пухлини щитовидної залози (збільшення обсягу тканин або поява вузлів у ділянці шиї, задишка, постійна хрипота).

Препарат містить менше ніж 1 ммоль натрію (23 мг) на дозу 1,5 мг, тобто. практично не містить натрію.

Дані щодо впливу дулаглутиду на фертильність у людини відсутні. У щурів не спостерігалося прямого впливу на спарювання чи фертильність після застосування дулаглутиду.

Вплив на здатність керувати транспортними засобами та механізмами

Дулаглутид має мінімальний вплив або не впливає на здатність керувати транспортними засобами та механізмами. При застосуванні дулаглутиду в поєднанні з похідним сульфонілсечовини або інсуліном рекомендується бути обережним, щоб уникнути розвитку гіпоглікемії при керуванні транспортними засобами та механізмами.

Форма випуску

Розчин для підшкірного введення 0,75 мг/0,5 мл або 1,5 мг/0,5 мл.

По 0,5 мл препарату в шприц місткістю 1 мл з нейтрального скла типу I з невеликим обідком, закупорений з одного боку гумовим плунжером, а з іншого боку з голкою для ін'єкцій 29 G із захисним ковпачком для ін'єкційних голок. Шприц вбудовують у шприц-ручку. По 4 шприц-ручки разом з інструкцією із застосування препарату, посібником з використання шприц-ручки в картонній пачці.

Умови зберігання

У захищеному від світла місці при температурі 2–8 °C (не заморожувати). Не застосовувати препарат, якщо він був заморожений. Придбаний в аптеці препарат можна зберігати при температурі не вище 30 °C протягом 14 днів.
Зберігати у недоступному для дітей місці.

Термін придатності

2 роки
Не застосовувати після закінчення терміну придатності, вказаного на упаковці.

Умови відпустки

Відпускають за рецептом.

Виробник

Юридична особа, на ім'я якої видано реєстраційне посвідчення

Елі Ліллі Схід С.А., Швейцарія

16, шосе де Коквеліко 1214 Верньє-Женева, Швейцарія

Виробництво готової лікарської форми та первинна упаковка:

Елі Ліллі енд Компані, США

Корпоративний центр Ліллі, Індіанаполіс,

Вторинна/споживча упаковка та контроль якості:

Елі Ліллі енд Компані, США

Корпоративний центр Ліллі, Індіанаполіс,

Елі Ліллі Італія С.П.А., Італія

50019 – Сесто-Фьорентіно (Флоренція), Італія

ВАТ «Фармстандарт-УфаВІТА», Росія

450077, Республіка Башкортостан, м. Київ Уфа, вул. Худайбердіна, буд. 28

Організація, яка приймає претензії від споживачів

Представництво АТ «Елі Ліллі Схід С.А.»

123112, Москва, Пресненська наб., буд. 10

Дод. інформація

ІНФОРМАЦІЯ ПРО ШПРИЦЬ-РУЧКУ ДЛЯ ОДНОКРАТНОГО ЗАСТОСУВАННЯ ПРЕПАРАТУ ТРУЛІСІТІ ®

Будь ласка, уважно та повністю прочитайте цей Посібник із застосування та Інструкцію з медичного застосування препарату перед використанням шприц-ручки для одноразового застосування препарату ТРУЛІСІТІ ® . Поговоріть з Вашим лікарем про те, як правильно вводити препарат ТРУЛІСІТІ ® .

• Шприц-ручка для одноразового застосування препарату ТРУЛІСІТІ ® (шприц-ручка) є одноразовим передзаповненим пристроєм для введення препарату, готовим до використання. Кожна шприц-ручка містить одну щотижневу дозу препарату ТРУЛІСІТІ® (0,75 мг/0,5 мл). Кожна шприц-ручка призначена для введення лише однієї дози.
• Препарат ТРУЛІСІТІ® вводять один раз на тиждень. Можливо, ви захочете зробити позначку у вашому календарі, щоб не забути про введення наступної дози.
• Коли Ви натискаєте на зелену кнопку введення препарату, шприц-ручка автоматично вводить голку у шкіру, вводить препарат та витягує голку після завершення ін'єкції.

ПЕРЕД ТИМ ЯК ПРИСТУПИТИ ДО ВИКОРИСТАННЯ

ОБЕРІТЬ МІСЦЕ ДЛЯ ВСТУП

1. Зніміть ковпачок

2. Розташуйте і розблокуйте

3. НАТИСНІТЬ І УТРИМУЙТЕ

1.Зніміть ковпачок

2. Розташуйте і розблокуйте

3 НАТИСНІТЬ І УТРИМУЙТЕ

ВАЖЛИВА ІНФОРМАЦІЯ

Зберігання та звернення

Часті питання

Де знайти додаткову інформацію

ЗБЕРІГАННЯ І ЗВЕРНЕННЯ

• У шприц-ручці є скляні деталі. Поводьтеся з пристроєм акуратно. Якщо Ви впустите його на тверду поверхню, не користуйтеся ним. Використовуйте для ін'єкції нову шприц-ручку.
• Тримайте шприц-ручку в холодильнику.
• Якщо після придбання в аптеці зберігання в холодильнику неможливе, Ви можете зберігати шприц-ручку при температурі не вище 30°С не більше 14 днів.
• Не заморожуйте шприц-ручку. Якщо шприц-ручка була заморожена, НЕ ВИКОРИСТОВУЙТЕ ЇЇ.
• Тримайте шприц-ручку в оригінальній картонній упаковці для захисту від світла.
• Повну інформацію щодо належних умов зберігання читайте в Інструкції з медичного застосування препарату.

УТИЛІЗАЦІЯ ШПРИЦЬ-РУЧКИ

Часті запитання

Що робити, якщо я помічу пляшечку повітря в шприц-ручці?

Наявність бульбашок повітря є нормою. Вони не завдадуть Вам шкоди та не вплинуть на Вашу дозу.

Що робити, якщо я розблокую ручку і натисну зелену кнопку введення препарату, не знявши ковпачок з основи?

Не знімайте ковпачок з основи та не використовуйте шприц-ручку. Викиньте шприц-ручку, як зазначено в Посібнику користувача. Введіть препарат за допомогою іншої шприц-ручки.

Що робити, якщо на кінчику голки видно краплю рідини, коли я знімаю ковпачок з основи?

Крапля рідини на кінчику голки не є чимось незвичайним і не вплине на дозу.

Чи потрібно тримати кнопку введення препарату до завершення ін'єкції?

Це не обов'язково, але допоможе щільно і нерухомо притискати шприц-ручку до поверхні шкіри.

Я почув(ла) більше двох клацань під час ін'єкції: два гучні клацання і один тихий. Чи був препарат введений повністю?

Деякі пацієнти можуть почути тихе клацання безпосередньо перед другим гучним клацанням. Це нормально для шприц-ручки. Продовжуйте притискати шприц-ручку до поверхні шкіри, поки не почуєте друге гучне клацання.

Що робити, якщо після ін'єкції на шкірі залишилася крапля рідини чи крові?

Це не є чимось незвичайним та не вплине на Вашу дозу.

Я не впевнений(а), що шприц-ручка працює правильно.

Перевірте, чи Ви ввели повну дозу. Дозу введено правильно, якщо видно сіру частину механізму. (Див. крок 3). Зв'яжіться з Представництвом АТ «Елі Ліллі Схід С.А.» за телефоном +7 (495) 258-50-01 для отримання подальших вказівок. До того часу зберігайте шприц-ручку так, щоб уникнути випадкового уколу голкою.

ІНША ІНФОРМАЦІЯ

• Якщо у Вас є порушення зору, НЕ використовуйте шприц-ручку для одноразового застосування препарату ТРУЛІСІТІ без допомоги спеціально навченого її використання особи.
• Тримайте шприц-ручку в місцях, недоступних для дітей.

ДЕ ЗНАЙТИ ДОДАТКОВУ ІНФОРМАЦІЮ

Якщо у вас виникнуть питання або проблеми під час використання шприц-ручки для одноразового застосування препарату ТРУЛІСІТІ ® , зв'яжіться з Представництвом АТ «Елі Ліллі Схід С.А.» за телефоном +7 (495) 258-50-01 або з Вашим лікарем.

Виробництво готової лікарської форми та первинна упаковка:

Елі Ліллі енд Компані, США

Корпоративний центр Ліллі, Індіанаполіс,

Вторинна/споживча упаковка та контроль якості:

Елі Ліллі енд Компані,

США Корпоративний центр Ліллі,

Індіанаполіс,Індіана 46285, США

Елі Ліллі Італія С.П.А., Італія

50019 – Сесто-Фьорентіно (Флоренція), Італія

ВАТ «Фармстандарт-УфаВІТА», Росія

450077, Республіка Башкортостан, м. Уфа, вул. Худайбердіна, б. 28

Організація, яка приймає претензії від споживачів

Представництво АТ «Елі Ліллі Схід С.А.»

123112, Москва, Пресненська наб., Б. 10

ТРУЛІСІТІ ® є торговою маркою компанії «Елі Ліллі енд Компані».

Шприц-ручка для одноразового застосування препарату ТРУЛІСІТІ® відповідає поточним вимогам до точності дозування та функціонування згідно з ISO 11608-1:2012 та 11608-5:2012.

ІНФОРМАЦІЯ ПРО ШПРИЦЬ-РУЧКУ ДЛЯ ОДНОКРАТНОГО ЗАСТОСУВАННЯ ПРЕПАРАТУ ТРУЛІСІТІ ®

Будь ласка, уважно та повністю прочитайте цей Посібник із застосування та Інструкцію з медичного застосування препарату перед використанням шприц-ручки для одноразового застосування препарату ТРУЛІСІТІ ® . Поговоріть з Вашим лікарем про те, як правильно вводити препарат ТРУЛІСІТІ ® .

• Шприц-ручка для одноразового застосування препарату ТРУЛІСІТІ ® (шприц-ручка) є одноразовим передзаповненим пристроєм для введення препарату, готовим до використання. Кожна шприц-ручка містить одну щотижневу дозу препарату ТРУЛІСІТІ® (1,5 мг/0,5 мл). Кожна шприц-ручка призначена для введення лише однієї дози.
• Препарат ТРУЛІСІТІ® вводять один раз на тиждень. Можливо, ви захочете зробити позначку у вашому календарі, щоб не забути про введення наступної дози.
• Коли Ви натискаєте на зелену кнопку введення препарату, шприц-ручка автоматично вводить голку у шкіру, вводить препарат та витягує голку після завершення ін'єкції.

ПЕРЕД ТИМ ЯК ПРИСТУПИТИ ДО ВИКОРИСТАННЯ

ОБЕРІТЬ МІСЦЕ ДЛЯ ВСТУП

1. Зніміть ковпачок

2. Розташуйте і розблокуйте

3. НАТИСНІТЬ І УТРИМУЙТЕ

1 Зніміть ковпачок

2 Розташуйте і розблокуйте

3 НАТИСНІТЬ І УТРИМУЙТЕ

ВАЖЛИВА ІНФОРМАЦІЯ

Зберігання та звернення

Часті питання

Де знайти додаткову інформацію

ЗБЕРІГАННЯ І ЗВЕРНЕННЯ

• У шприц-ручці є скляні деталі. Поводьтеся з пристроєм акуратно. Якщо Ви впустите його на тверду поверхню, не користуйтеся ним. Використовуйте для ін'єкції нову шприц-ручку.
• Тримайте шприц-ручку в холодильнику.
• Якщо після придбання в аптеці зберігання в холодильнику неможливе, Ви можете зберігати шприц-ручку при температурі не вище 30°С не більше 14 днів.
• Не заморожуйте шприц-ручку. Якщо шприц-ручка була заморожена, НЕ ВИКОРИСТОВУЙТЕ ЇЇ.
• Тримайте шприц-ручку в оригінальній картонній упаковці для захисту від світла.
• Повну інформацію щодо належних умов зберігання читайте в Інструкції з медичного застосування препарату.

УТИЛІЗАЦІЯ ШПРИЦЬ-РУЧКИ

Часті запитання

Що робити, якщо я помічу пляшечку повітря в шприц-ручці?

Наявність бульбашок повітря є нормою. Вони не завдадуть Вам шкоди та не вплинуть на Вашу дозу.

Що робити, якщо я розблокую ручку і натисну зелену кнопку введення препарату, не знявши ковпачок з основи?

Не знімайте ковпачок з основи та не використовуйте шприц-ручку. Викиньте шприц-ручку, як зазначено в Посібнику користувача. Введіть препарат за допомогою іншої шприц-ручки.

Що робити, якщо на кінчику голки видно краплю рідини, коли я знімаю ковпачок з основи?

Крапля рідини на кінчику голки не є чимось незвичайним і не вплине на дозу.

Чи потрібно тримати кнопку введення препарату до завершення ін'єкції?

Це не обов'язково, але допоможе щільно і нерухомо притискати шприц-ручку до поверхні шкіри.

Я почув(ла) більше двох клацань під час ін'єкції: два гучні клацання і один тихий. Чи був препарат введений повністю?

Деякі пацієнти можуть почути тихе клацання безпосередньо перед другим гучним клацанням. Це нормально для шприц-ручки. Продовжуйте притискати шприц-ручку до поверхні шкіри, поки не почуєте друге гучне клацання.

Що робити, якщо після ін'єкції на шкірі залишилася крапля рідини чи крові?

Це не є чимось незвичайним та не вплине на Вашу дозу.

Я не впевнений(а), що шприц-ручка працює правильно.

Перевірте, чи Ви ввели повну дозу. Дозу введено правильно, якщо видно сіру частину механізму. (Див. крок 3). Зв'яжіться з Представництвом АТ «Елі Ліллі Схід С.А.» за телефоном +7 (495) 258-50-01 для отримання подальших вказівок. До того часу зберігайте шприц-ручку так, щоб уникнути випадкового уколу голкою.

ІНША ІНФОРМАЦІЯ

• Якщо у Вас є порушення зору, НЕ використовуйте шприц-ручку для одноразового застосування препарату ТРУЛІСІТІ без допомоги спеціально навченого її використання особи.
• Тримайте шприц-ручку в місцях, недоступних для дітей.

ДЕ ЗНАЙТИ ДОДАТКОВУ ІНФОРМАЦІЮ

Якщо у вас виникнуть питання або проблеми під час використання шприц-ручки для одноразового застосування препарату ТРУЛІСІТІ ® , зв'яжіться з Представництвом АТ «Елі Ліллі Схід С.А.» за телефоном +7 (495) 258-50-01 або з Вашим лікарем.

Виробництво готової лікарської форми та первинна упаковка:

Елі Ліллі енд Компані, США

Корпоративний центр Ліллі, Індіанаполіс,

Вторинна/споживча упаковка та контроль якості:

Елі Ліллі енд Компані,

США Корпоративний центр Ліллі,

Індіанаполіс,Індіана 46285, США

Елі Ліллі Італія С.П.А., Італія

50019 – Сесто-Фьорентіно (Флоренція), Італія

ВАТ «Фармстандарт-УфаВІТА», Росія

450077, Республіка Башкортостан, м. Уфа, вул. Худайбердіна, б. 28

Організація, яка приймає претензії від споживачів

Представництво АТ «Елі Ліллі Схід С.А.»

123112, Москва, Пресненська наб., Б. 10

ТРУЛІСІТІ ® є торговою маркою компанії «Елі Ліллі енд Компані».

Шприц-ручка для одноразового застосування препарату ТРУЛІСІТІ® відповідає поточним вимогам до точності дозування та функціонування згідно з ISO 11608-1:2012 та 11608-5:2012.